Αντιμετώπιση του λεμφώματος non-Hodgkin

Το λέμφωμα non-Hodgkin είναι ένας καρκίνος του ανοσοποιητικού συστήματος, ο οποίος ξεκινά από το λεμφικό σύστημα.

Το «καθήκον» του ανοσοποιητικού συστήματος είναι να αναγνωρίζει και να καταστρέφει τους «εισβολείς» που εισέρχονται στον οργανισμό, όπως τα βακτήρια ή τους ιούς, και οι οποίοι μπορούν να προκαλέσουν λοιμώξεις και ασθένειες.

Τα κύρια «συστατικά» του ανοσοποιητικού συστήματος είναι τα Β-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα, τύποι λευκών αιμοσφαιρίων που κυκλοφορούν εντός του λεμφικού συστήματος.

Εάν κάποιο από αυτά τα κύτταρα μεταλλαχθεί σε καρκινικό, αρχίζει να «κλωνοποιεί» τον εαυτό του και να πολλαπλασιάζεται εκτός ελέγχου, εκτοπίζοντας τα υγιή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η μετάλλαξη των Β-κυττάρων σε καρκινικά οδηγεί, μεταξύ άλλων, και στο αποκαλούμενο θυλακοειδές λέμφωμα non-Hodgkin, το οποίο είναι υπαίτιο για περισσότερες από το 50% των περιπτώσεων του non-Hodgkin.

Αυτή τη μορφή λεμφώματος non-Hodgkin στοχεύει το επαναστατικό εμβόλιο της Biovest, για το οποίο πριν από δύο χρόνια παρουσιάστηκαν τα τελευταία δημοσιευμένα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών φάσης 2 σε διεθνή συνέδρια Αιματολογίας και Κλινικής Ογκολογίας.

Μία ένεση μπορεί να κρύβει το τέλος σε έναν από τους πλέον δύσκολους καρκίνους του ανοσοποιητικού συστήματος, του λεμφώματος non-Hodgkin. Αυτό υποστηρίζει Έλληνας γιατρός, κλινικός ερευνητής, γενικός διευθυντής κλινικών ερευνών στην ερευνητική εταιρεία Biovest, με έδρα τη Νέα Υόρκη, και επισκέπτης καθηγητής των Πανεπιστημίων του Κεντάκι - Γουέζλιαν και Κολούμπια, δρ. ’γγελος Στεργίου.

Σύμφωνα με τα αισιόδοξα νέα, τα οποία αποκάλυψε ο Α. Στεργίου στην εφημερίδα «Το Βήμα», η εταιρεία, της οποίας είναι στέλεχος ο 32χρονος Έλληνας, έχει ήδη παρασκευάσει ένα εμβόλιο που βρίσκεται σε πολύ προχωρημένη φάση κλινικών δοκιμών και το οποίο υπόσχεται για πρώτη φορά πλήρη απαλλαγή από το non-Hodgkin –έναν καρκίνο του οποίου εμφανίζονται περί τις 150.000 νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο σε Ευρώπη και Η.Π.Α.– αλλά και από άλλα λεμφώματα.

Τα αποτελέσματα του εμβολίου που ονομάζεται BiovaxID είναι μάλιστα τέτοια, ώστε ανεξάρτητη επιτροπή που επιβλέπει την κλινική έρευνα αποφάσισε την πρόωρη διακοπή της και το άνοιγμα των φακέλων που την αφορούν, ώστε η θεραπεία να μπει σε τροχιά ταχείας έγκρισης για το καλό των ασθενών.

Το λέμφωμα non-Hodgkin είναι ένας καρκίνος του ανοσοποιητικού συστήματος, ο οποίος ξεκινά από το λεμφικό σύστημα. Το «καθήκον» του ανοσοποιητικού συστήματος είναι να αναγνωρίζει και να καταστρέφει τους «εισβολείς» που εισέρχονται στον οργανισμό, όπως τα βακτήρια ή τους ιούς, και οι οποίοι μπορούν να προκαλέσουν λοιμώξεις και ασθένειες. Τα κύρια «συστατικά» του ανοσοποιητικού συστήματος είναι τα Β-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα, τύποι λευκών αιμοσφαιρίων που κυκλοφορούν εντός του λεμφικού συστήματος. Εάν κάποιο από αυτά τα κύτταρα μεταλλαχθεί σε καρκινικό, αρχίζει να «κλωνοποιεί» τον εαυτό του και να πολλαπλασιάζεται εκτός ελέγχου, εκτοπίζοντας τα υγιή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η μετάλλαξη των Β-κυττάρων σε καρκινικά οδηγεί, μεταξύ άλλων, και στο αποκαλούμενο θυλακοειδές λέμφωμα non-Hodgkin, το οποίο είναι υπαίτιο για περισσότερες από το 50% των περιπτώσεων του non-Hodgkin.

Αυτή τη μορφή λεμφώματος non-Hodgkin στοχεύει το επαναστατικό εμβόλιο της Biovest, για το οποίο πριν από δύο χρόνια παρουσιάστηκαν τα τελευταία δημοσιευμένα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών φάσης 2 σε διεθνή συνέδρια Αιματολογίας και Κλινικής Ογκολογίας. Στις δοκιμές περιλαμβάνονταν 20 ασθενείς και, όπως προέκυψε, το εμβόλιο BiovaxID χάρισε πολλά και καλά χρόνια ζωής σε όσους το έλαβαν. «Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το 95% των ασθενών ήταν εν ζωή 9 χρόνια μετά τη χορήγηση της θεραπείας, ενώ το 50% εξ αυτών βρισκόταν καθ' όλη αυτή την περίοδο στην πρώτη κλινική ύφεση, γεγονός που σημαίνει ότι δεν είχε εμφανίσει καμία υποτροπή. Η συγκεκριμένη θεραπεία αποδείχθηκε πολύ καλύτερη από όλες τις υπάρχουσες θεραπείες. Είναι χαρακτηριστικό ότι σήμερα οι καλύτερες χημειοθεραπείες για την αντιμετώπιση της νόσου κρατούν τον ασθενή σε ύφεση το πολύ για τέσσερα έως πέντε έτη. Συνήθως οι ασθενείς εμφανίζουν στη συνέχεια υποτροπή και λαμβάνουν θεραπεία εκ νέου, κάτι που μετατρέπεται σε «φαύλο κύκλο».

Αυτό φάνηκε ότι δε συμβαίνει με το συγκεκριμένο εμβόλιο, αφού η ύφεση των ασθενών διήρκεσε για διπλάσιο διάστημα» αναφέρει ο Α. Στεργίου. Συνεχίζει εξηγώντας ότι οι χημειοθεραπείες που χορηγούνται σε άτομα με το συγκεκριμένο νόσημα στοχεύουν όχι μόνο τα ασθενή αλλά και τα υγιή κύτταρα του οργανισμού. Επιπλέον και τα μονοκλωνικά αντισώματα που έχουν κάνει τα τελευταία χρόνια την εμφάνισή τους και θεωρούνται ως πρώτης γραμμής θεραπεία, στοχεύοντας μόνο τα Β-κύτταρα, καταστρέφουν και υγιή κύτταρα της ομάδας Β-κυττάρων, εκτός από τα καρκινικά. «Αυτό σημαίνει ότι μετά τη χορήγηση της θεραπείας και για κάποιο χρονικό διάστημα το ανοσοποιητικό σύστημα «κατεβάζει διακόπτες», με αποτέλεσμα ο οργανισμός να είναι ευάλωτος στην παραμικρή λοίμωξη. Ακόμη και μια ουρολοίμωξη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές. Παράλληλα, ένα άλλο μειονέκτημα των μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι ότι σε μάκρος χρόνου πολλοί ασθενείς εμφανίζουν αντίσταση στη θεραπεία, ενώ ελλοχεύει πάντα και ο κίνδυνος η επανειλημμένη καταστροφή υγιών Β-κυττάρων που προκαλούν αυτές οι θεραπείες να οδηγήσει σε άλλες σοβαρές ασθένειες. Η νέα προσέγγιση με το θεραπευτικό εμβόλιο δείχνει να αποφεύγει όλους αυτούς τους σκοπέλους.

Τα τόσο ενθαρρυντικά ευρήματα της 2ης φάσης των δοκιμών οδήγησαν, όπως ήταν επόμενο, στη φάση 3, το τελευταίο δηλαδή σκαλοπάτι πριν από την αίτηση για την έγκριση κυκλοφορίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος. Στις κλινικές αυτές δοκιμές, τα αποτελέσματα των οποίων είναι ακόμη αδημοσίευτα, καθώς μόλις έγινε η δημόσια ανακοίνωσή τους, συμμετέχουν 234 ασθενείς από 17 ιδρύματα των Η.Π.Α., μεταξύ των οποίων το αμερικανικό Εθνικό Ινστιτούτο για τον Καρκίνο, το Ιατρικό Κέντρο MD Anderson στο Τέξας, το Πανεπιστήμιο Ντιουκ, το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνιας, το Πανεπιστήμιο Έμορι στην Ατλάντα και το Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης. Σημαντική ήταν η συμβολή καθηγητών όπως ο Ρον Λέβι από το Πανεπιστήμιο Στάνφορντ και κυρίως ο Λάρι Κουόκ του Κέντρου MD Anderson στο όλο εγχείρημα, οι οποίοι αποτέλεσαν τους στυλοβάτες για μια προσπάθεια που έχει βάλει ως στόχο να χτυπήσει στο «κέντρο» τους αιματολογικούς καρκίνους, σημειώνει ο Α. Στεργίου.

Τα... τόξα των ερευνητών φαίνεται να είναι πολύ κοντά σε αυτόν τον στόχο. Τα αποτελέσματα της προχωρημένης φάσης δοκιμών επιβεβαίωσαν τα προηγούμενα, ανοίγοντας τώρα δρόμο για την έγκριση του εμβολίου, ώστε να φθάσει στον τελικό αποδέκτη του που δεν είναι άλλος από τους εκατοντάδες χιλιάδες ασθενείς σε παγκόσμιο επίπεδο. «Η συγκεκριμένη μελέτη ήταν διπλή και τυφλή: αυτό σημαίνει δηλαδή ότι ούτε η δική μας ομάδα παρασκευής του εμβολίου, ούτε οι γιατροί που επέβλεπαν τις δοκιμές, ούτε οι ασθενείς γνώριζαν ποιος εξ αυτών θα λάμβανε το BiovaxID και ποιος εικονικό εμβόλιο. Σε κάθε τρεις ασθενείς που συμμετείχαν οι δύο έλαβαν το εμβόλιο και ο τρίτος εικονικό φάρμακο. Είδαμε ότι όσοι έλαβαν το BiovaxID παρέμειναν για περίπου 60% μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε ύφεση συγκριτικά με εκείνους που δεν έλαβαν το εμβόλιο. Παράλληλα, με βάση μια στατιστική παράμετρο που χρησιμοποιούμε στις έρευνες –p value– και η οποία πρέπει να είναι κάτω από 0,05 ώστε να αποδεικνύει στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα, η συγκεκριμένη μελέτη έδωσε 0,04 συνολικά σε διάστημα 7 ετών και 0,02 στους 36 μήνες παρακολούθησης. Αυτό απέδειξε ότι στα 3 χρόνια παρακολούθησης όλοι οι ασθενείς που είχαν λάβει το εμβόλιο βρίσκονταν σε πλήρη ύφεση, κάτι που δε συνέβαινε με εκείνους που έλαβαν εικονικό εμβόλιο».

Ο Α. Στεργίου εξηγεί ότι τα ευρήματα μαρτύρησαν στους ερευνητές ότι τα τρία έτη είναι το κατάλληλο διάστημα για να γίνουν μερικές επιπλέον εγχύσεις του εμβολίου στους ασθενείς, ώστε το αποτέλεσμα να έχει διάρκεια. «Με αυτόν τον τρόπο πιστεύουμε ότι ανά τακτά διαστήματα οι ασθενείς θα λαμβάνουν μερικές ακόμη δόσεις του εμβολίου και θα παραμένουν έτσι σε πλήρη ύφεση επ’ αόριστον. Θα μπορούμε να μιλούμε για πρώτη φορά για ίαση του non-Hodgkin».

Η χορήγηση του πρωτοποριακού εμβολίου γίνεται σε 5 μηνιαίες ενέσιμες δόσεις, αφότου οι ασθενείς έχουν ακολουθήσει χημειοθεραπεία και έχουν μπει σε φάση ύφεσης της νόσου τους. Αυτό συμβαίνει επειδή, μεταξύ άλλων, απαιτείται ένα αρκετά μεγάλο διάστημα, 12-20 εβδομάδων, για την παρασκευή του κάθε εμβολίου, το οποίο είναι εξατομικευμένο, δημιουργείται δηλαδή ξεχωριστά για κάθε ασθενή με βάση τα κύτταρά του.

Είναι εύλογο το ερώτημα εάν το μέλλον θα δείξει αποκλειστική χορήγηση του εμβολίου, καταργώντας την ανάγκη για χημειοθεραπεία. Ο Έλληνας ειδικός απαντά στο ερώτημα εξηγώντας τη διαδικασία παρασκευής του BiovaxID. «Η διαδικασία για την ανάπτυξη του εμβολίου απαιτεί πράγματι κάποιους μήνες, διότι η θεραπευτική προσέγγιση είναι εξατομικευμένη. Λαμβάνουμε Β-λεμφοκύτταρα του κάθε ασθενούς και εντοπίζουμε επάνω στα καρκινικά κάποιες πρωτεΐνες, οι οποίες δεν υπάρχουν στα υγιή κύτταρα. Με βάση αυτές τις πρωτεΐνες δημιουργούμε το εμβόλιο χρησιμοποιώντας ένα ειδικό μηχάνημα –ονομάζεται AutovaxID– του οποίου κατέχουμε την πατέντα. Μετά την έγχυσή του, το εμβόλιο δείχνει στο ανοσοποιητικό σύστημα το «αποτύπωμα» του εχθρού, του καρκίνου που πριν δεν αναγνώριζε, και έτσι πλέον η άμυνα του οργανισμού μαθαίνει ότι πρέπει να σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα αμέσως μόλις αυτά εμφανιστούν». Με την εφαρμογή λοιπόν της συγκεκριμένης στρατηγικής, ο ασθενής δε δίνει περιθώριο στον καρκίνο να κάνει ξανά αισθητή την παρουσία του. Ωστόσο, όλη αυτή η διαδικασία έως την εφαρμογή του εμβολίου διαρκεί τουλάχιστον 3 με 4 μήνες, χρονικό διάστημα μεγάλο για να μείνει ένας ασθενής με σοβαρό λέμφωμα χωρίς θεραπεία. «Είναι πάντως αξιοσημείωτο το γεγονός ότι στο παρελθόν η διαδικασία παραγωγής του εμβολίου διαρκούσε ακόμη μεγαλύτερο διάστημα, περί τους 9 μήνες, ενώ τώρα με το νέο μηχάνημα έχουμε μειώσει το χρόνο κατά το ήμισυ και πλέον» σημειώνει ο Α. Στεργίου.

Παρ’ ότι, όπως φαίνεται με τα αποτελέσματα της μελέτης, στην πλειονότητα των ασθενών το εμβόλιο θα είναι απαραίτητο να χορηγείται αφότου έχουν ολοκληρωθεί οι χημειοθεραπείες, υπάρχει μελλοντική πρόβλεψη για χορήγησή του σε συγκεκριμένους ασθενείς χωρίς να έχουν προηγηθεί οι θεραπείες. «Σε ασθενείς που πρωτοδιαγιγνώσκονται με την πάθηση, χωρίς να έχουν εμφανίσει κανένα σύμπτωμα, οι γιατροί σήμερα ακολουθούν την τακτική του «watch and wait», περιμένουν δηλαδή να δουν την πορεία της νόσου προτού παρέμβουν. Έχουμε σκεφτεί μετά την πρώτη διάγνωση να ξεκινούμε την παρασκευή του εμβολίου στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, με δεδομένο ότι έχουμε το χρονικό περιθώριο να το πράξουμε, και να χορηγούμε το θεραπευτικό εμβόλιο πριν να φθάσει η ώρα έναρξης των χημειοθεραπειών, ώστε να δίνεται επιπλέον ώθηση στον οργανισμό και να μειώνεται ο χρόνος συμβατικών θεραπειών – σε ορισμένες περιπτώσεις μάλιστα ίσως να καταργηθεί η ανάγκη για υποβολή σε θεραπεία».

Εκτός από την αποτελεσματικότητα βέβαια, μεγάλο κεφάλαιο σε ό,τι αφορά τις νέες θεραπείες είναι η ασφάλειά τους. Ο Α. Στεργίου διαβεβαιώνει ότι οι μέχρι στιγμής δοκιμές δεν έχουν δείξει κάποια σοβαρή παρενέργεια από τη χορήγηση του εμβολίου στους ασθενείς, εκτός από ένα ελαφρύ ερύθημα στο δέρμα.

Το σημαντικό, σύμφωνα με τον Έλληνα που δίνει υπόσχεση ότι το non-Hodgkin θα σβηστεί μια ημέρα από το... χάρτη των νοσημάτων, είναι η κοινή δράση όλων όσων εμπλέκονται στη συγκεκριμένη έρευνα. «Πρέπει να λειτουργούμε ως ομάδα και όχι ως μονάδα. Η ισχύς δίνει το καλύτερο αποτέλεσμα. Και σε αυτή την ομάδα της ισχύος κεντρικό ρόλο έπαιξαν, εκτός από τους επιστήμονες, Ελληνοαμερικανοί, όπως ο επιχειρηματίας Πιτ Πάππας, που προσέφεραν κάθε είδους υποστήριξη στη συγκεκριμένη έρευνα. Είμαστε μια γροθιά οι Έλληνες στις Η.Π.Α., μια δυνατή γροθιά η οποία ελπίζουμε ότι θα βγάλει "νοκ άουτ" τον καρκίνο».

Η μέθοδος την οποία χρησιμοποιούν οι ειδικοί για τη θεραπεία του non-Hodgkin ανοίγει τον δρόμο και για την αντιμετώπιση πολλών άλλων μορφών αιματολογικών καρκίνων, όπως τονίζει ο Έλληνας γιατρός. «Εκτός από το λέμφωμα non-Hodgkin, η τεχνική αυτή φαίνεται ότι μπορεί να αποδειχθεί άκρως χρήσιμη και σε πολλές άλλες μορφές καρκίνων στις οποίες εμπλέκονται τα Β-κύτταρα, όπως η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, το πολλαπλό μυέλωμα και άλλα λεμφώματα».

Παράλληλα, η χρήση της συγκεκριμένης τεχνικής θα διερευνηθεί και για έναν άλλο –δυστυχώς– «δημοφιλή» καρκίνο του λεμφικού συστήματος, το λέμφωμα Hodgkin, αν και όπως λέει ο Α. Στεργίου σε αυτήν την περίπτωση τα πράγματα είναι πιο πολύπλοκα, αφού η νόσος Hodgkin δεν εκφράζεται με συγκεκριμένες πρωτεΐνες στα Β-κύτταρα, όπως το λέμφωμα non-Hodgkin. «Παρά ταύτα θα δούμε πώς θα μπορούσαμε να εφαρμόσουμε την τεχνική και στην περίπτωση του Hodgkin. Απαιτούνται βέβαια μεγάλες και χρονοβόρες μελέτες». Η πόρτα πάντως άνοιξε και τώρα ο δρόμος φαντάζει μπροστά μεγάλος μεν, αλλά όχι και αδιέξοδος και για άλλες παθήσεις, όπως εκτιμούν οι ειδικοί.

Σε κάθε περίπτωση, ο Έλληνας γιατρός βλέπει πίσω από αυτά τα τόσο αισιόδοξα ευρήματα ένα ακόμη πιο αισιόδοξο μέλλον, το οποίο αγκαλιάζει και πολλούς άλλους ερευνητές που πασχίζουν στα εργαστήριά τους να δώσουν χαμόγελο σε ασθενείς. «Φανταστείτε ότι αυτή τη στιγμή «τρέχουν» δεκάδες χιλιάδες έρευνες ανά τον κόσμο για αντιμετώπιση διαφορετικών παθήσεων. Εάν έστω και το 5% αυτών των ερευνών μεταφραστεί σε νέες θεραπείες και προσεγγίσεις για τη νίκη απέναντι σε νόσους, τότε μιλούμε για ένα τεράστιο όφελος για την ανθρωπότητα. Πιστεύω ότι τα νέα δικά μας καλά αποτελέσματα για ένα δύσκολο καρκίνο δίνουν κουράγιο και σε άλλες ομάδες που μάχονται με άλλες νόσους. Και μέσα από αυτές τις ομάδες παίρνουν κουράγιο και οι ασθενείς, με τη βοήθεια τη δική μας αλλά κυρίως του Παντοδύναμου. Και αυτό θέλω να το σημειώσετε, διότι πιστεύω βαθύτατα στην παρουσία του Θεού σε αυτή την προσπάθεια. Φαίνεται ότι τώρα κερδίσαμε μια μάχη με τον καρκίνο, αλλά μαίνεται ακόμη ο πόλεμος. Η ελπίδα ερευνητών και ασθενών θα φέρει όμως κάποια ημέρα τη μεγάλη νίκη».

Το τελειωτικό χτύπημα ενάντια στις νόσους και δη στις απειλητικές για τη ζωή νόσους, δεν είναι άλλο από το να φθάσουν οι υποσχόμενες θεραπείες γρήγορα στο επίπεδο της ευρείας κυκλοφορίας, δηλαδή στο κρεβάτι των ασθενών. Υπό αυτό το πρίσμα, οι δημιουργοί του BiovaxID βρίσκονται μια ανάσα από το να πουν ότι επέτυχαν τη... χαριστική βολή στο λέμφωμα non-Hodgkin. «Αυτές τις ημέρες ετοιμάζουμε τα στοιχεία που θα κατατεθούν πολύ σύντομα στην αρμόδια Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. (FDA), καθώς και στην αντίστοιχη ευρωπαϊκή αρχή, την Ευρωπαϊκή Υπηρεσία Φαρμάκων (ΕΜΕΑ), προκειμένου το εμβόλιο να μπει σε διαδικασία έγκρισης για κυκλοφορία» μας ενημερώνει ο Α. Στεργίου.

Συμπληρώνει ότι οι υπεύθυνοι της FDA και της ΕΜΕΑ γνωρίζουν ήδη την πορεία της μελέτης σχετικά με το BiovaxID. Η ερευνητική ομάδα, βάσει των κανόνων της FDA, υπόκειται στον έλεγχο μιας ανεξάρτητης επιτροπής, η οποία παρακολουθεί τις μελέτες σε όλη τη διάρκειά τους, ώστε να κρίνει εάν οι πειραματικές θεραπείες είναι ασφαλείς αλλά και αποτελεσματικές, και να παρεμβαίνει αναλόγως ακόμη και διακόπτοντας κάποιες δοκιμές, αν αυτό κρίνεται ηθικά σωστό προς όφελος των ασθενών. «Αυτή η επιτροπή μάς έδωσε το πράσινο φως για να ανοίξουμε πρόωρα τους φακέλους της μελέτης λόγω των τόσο θετικών αποτελεσμάτων, ώστε το εμβόλιο να λάβει πρόωρη έγκριση τόσο στις Η.Π.Α. όσο και στην Ευρώπη. Εκτιμούμε ότι μέσα σε 10-18 μήνες θα έχει δοθεί η έγκριση κυκλοφορίας του BiovaxID στις ΗΠΑ ή και στην Ευρώπη».

Μετά την κυκλοφορία του και τουλάχιστον για το πρώτο διάστημα, το εμβόλιο εκτιμάται ότι θα είναι σχετικώς ακριβό, εξαιτίας της υψηλής τεχνολογίας που χρησιμοποιείται για την παρασκευή του. Ωστόσο, ο Α. Στεργίου επισημαίνει ότι το κόστος θεραπείας των ασθενών με non-Hodgkin, και με δεδομένες τις υποτροπές που παρουσιάζουν, είναι πολύ υψηλότερο σε μάκρος χρόνου.