Αναφορές για θανατηφόρες λοιμώδεις επιπλοκές μετά από θεραπεία με MabCampath (alemtuzumab)

O Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (Ε.Ο.Φ.) σε συνεργασία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMEA) ενέκρινε την αποστολή ενημερωτικού δελτίου από τις Bayer Schering Pharma AG και Genzyme Europe BV προς τους επαγγελματίες υγείας, προκειμένου να ενημερωθούν για το παρακάτω θέμα ασφάλειας:

Έξι σχετιζόμενοι με λοίμωξη θάνατοι αναφέρθηκαν μετά από θεραπεία με MabCampath (alemtuzumab) κατόπιν επαγωγικής θεραπείας με fludarabine+rituximab σε μη προηγούμενα θεραπευμένους ασθενείς με συμπτωματική Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία Β-κυττάρων (ΧΛΛ).

Το MabCampath είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία B-κυττάρων (B-ΧΛΛ), για τους οποίους η χημειοθεραπεία συνδυασμού fludarabine δεν είναι κατάλληλη και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως θεραπεία εδραίωσης μετά από αρχική θεραπεία με fludarabine+rituximab εκτός κλινικής μελέτης.

Τα fludarabine, rituximab και MabCampath έχουν όλα γνωστές ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες, και είναι δυνατό οι θανατηφόρες λοιμώδεις επιπλοκές που εμφανίστηκαν σε αυτή τη μελέτη να είναι αποτέλεσμα μιας παρατεταμένης περιόδου ανοσοκαταστολής που προκαλείται από την αλληλουχία αυτών των φαρμάκων χωρίς επαρκή χρόνο ανάκαμψης, καθώς και από άλλους παράγοντες ειδικούς για αυτή τη μελέτη.

Οι πληροφορίες σε αυτή την επιστολή έχουν υποστηριχθεί από την επιστημονική επιτροπή για τα Φαρμακευτικά Προϊόντα για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.


Περαιτέρω πληροφορίες που αφορούν την ασφάλεια

Οι 5 θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν ως: ιογενής μηνιγγίτιδα, μηνιγγίτιδα Listeria, πνευμονία από Legionella, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV)και πνευμονία από Pneumocystis jiroveci (PCP), όλες σε ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση μετά την αρχική θεραπεία. Επιπρόσθετα, μία περίπτωση θανατηφόρου EBV που σχετίζεται με λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή, αναφέρθηκε σε έναν ασθενή που κατόρθωσε μερική ανταπόκριση μετά την αρχική θεραπεία. Η Bayer Schering Pharma AG και η Genzyme έχουν ακολούθως ενημερωθεί για ένα επιπρόσθετο μη σχετιζόμενο με λοίμωξη θάνατο που πιστεύεται ότι σχετίζεται με την οφειλόμενη σε μετάγγιση νόσο από την αντίδραση του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (ΤAGVHD) σε έναν ασθενή που είχε λάβει προϊόντα αίματος που δεν είχαν δεχθεί ακτινοβολία.

Οι θάνατοι αυτοί παρουσιάστηκαν σε ένα απόσπασμα που κατατέθηκε για την ετήσια συνάντηση του 2007 της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH), για τους πρώτους 51 ασθενείς που έλαβαν και τους 3 παράγοντες (εκκίνηση θεραπείας με fludarabine+rituximab και εδραίωση με alemtuzumab).

Το αρχικό δοσολογικό σχήμα σε αυτή τη μελέτη αποτελείτο από 25mg/m2 fludarabine i.v για τις ημέρες 1-5, κλιμακούμενο από 50 mg/m² την ημέρα 1 έως 325 mg/m² την ημέρα 3, σε 375 mg/m² την ημέρα 5 (1ος κύκλος) και έπειτα σε 375 mg/m² ενδοφλέβια την ημέρα 1 των κύκλων 2-6, κάθε 28 ημέρες για μέχρι και 6 κύκλους. Περίπου 4 μήνες μετά την τελευταία δόση fludarabine, οι ασθενείς με σταθερή ή αποκρινόμενη στη θεραπεία νόσο, επρόκειτο να λάβουν θεραπεία εδραίωσης με alemtuzumab κλιμακωτά έως 30mg SC τις ημέρες 1,2 και 3 της 1ης εβδομάδας, και κατόπιν 30mg 3 φορές την εβδομάδα για 6 εβδομάδες.

Με βάση την τοξικότητα στους ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση, η κλινική μελέτη τροποποιήθηκε ώστε να περιορίσει τη θεραπεία εδραίωσης με MabCampath στους ασθενείς που πέτυχαν μερική ανταπόκριση, με στενή παρακολούθηση των λοιμώξεων και άλλων τοξικοτήτων. Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι το MabCampath δεν μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια ως θεραπεία εδραίωσης σε ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση κατόπιν αρχικής χημειοθεραπείας και ότι η χορήγηση του MabCampath ως εδραίωση θεραπείας σε ασθενείς που πέτυχαν μερική ανταπόκριση μετά από αρχική θεραπεία με fludarabine+rituximab δεν θα πρέπει να ακολουθείται εκτός κλινικής μελέτης λόγω ανησυχιών σοβαρής λοιμώδους νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Η χρήση του MabCampath, ως θεραπεία εδραίωσης στη ΧΛΛ, αποτελεί αντικείμενο συνεχιζόμενης έρευνας. Επιπλέον, ο σχεδιασμός της μελέτης CALGB10101 δεν επέτρεψε μια απευθείας αξιολόγηση της σχετικής συνεισφοράς οποιουδήποτε από τους παράγοντες αυτού του δοσολογικού σχήματος (συμπεριλαμβανομένου του alemtuzumab). Τα fludarabine, rituximab και MabCampath έχουν όλα γνωστές ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες, και είναι δυνατό οι θανατηφόρες λοιμώδεις επιπλοκές που εμφανίστηκαν σε αυτή τη μελέτη να είναι αποτέλεσμα μιας παρατεταμένης περιόδου ανοσοκαταστολής που προκαλείται από την αλληλουχία (δηλαδή το διάστημα μεταξύ εκκίνησης και εδραίωσης της θεραπείας) αυτών των φαρμάκων χωρίς επαρκή χρόνο ανάκαμψης, αλλά αυτός ο κίνδυνος μπορεί επίσης να επηρεαστεί από το δοσολογικό σχήμα εκκίνησης και/ή τη δόση ή το χρονοδιάγραμμα των παραγόντων που χρησιμοποιήθηκαν.

Το πρωτόκολλο που περιγράφεται στο απόσπασμα που παρουσιάστηκε από την ASH, παρουσιάζει το MabCampath για χρήση ως θεραπεία εδραίωσης, κάτι που δεν είναι εγκεκριμένο στην τρέχουσα Ευρωπαϊκή ΠΧΠ / επισήμανση για το MabCampath. Το προφίλ οφέλους/κινδύνου του MabCampath παραμένει αμετάβλητο όταν χρησιμοποιείται όπως είναι εγκεκριμένο, για τη θεραπεία ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία B-κυττάρων (B-ΧΛΛ), για τους οποίους η χημειοθεραπεία συνδυασμού fludarabine δεν είναι κατάλληλη. Το MabCampath δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως θεραπεία εδραίωσης εκτός μιας κλινικής μελέτης.