Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #178

νεφρικέςαγγειακέςαντιστάσειςκαιαυξάνουντονρυθμότηςσπειραματικήςδιήθησηςκαιτηναποτελεσματικήνεφρικήροήπλάσματος,χωρίςναμεταβάλλουντοκλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία. Σε μελέτες αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σε κλινικές μελέτες που βασίζονται στη δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, σταδίου II-IV κατά NYHA, η αμλοδιπίνη διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλεί καμία κλινική επιδείνωση, όπως αξιολογήθηκε από την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα. Μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (PRAISE) που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III-IV κατά NYHAπου λαμβάνουν διγοξίνη, διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ κατέδειξεότιηαμλοδιπίνηδενοδήγησεσεαύξηση τουκινδύνουθνησιμότηταςήσυνδυασμένηςθνησιμότηταςκαινοσηρότηταςσεασθενείςμεκαρδιακήανεπάρκεια.Σε μια μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παρακολούθησης της αμλοδιπίνης (PRAISE-2) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV κατά NYHA,χωρίςκλινικάσυμπτώματαήαντικειμενικάευρήματαπουναυποδηλώνουνυποκείμενη ισχαιμικήνόσο,οιοποίοιελάμβανανσταθερέςδόσειςαναστολέωνΜΕΑ, δακτυλίτιδαςκαιδιουρητικών,ηαμλοδιπίνηδενείχεκαμίαεπίδρασηστησυνολικήκαρδιοαγγειακήθνησιμότητα.Σεαυτόντον ίδιοπληθυσμό,ηαμλοδιπίνησυσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος, παρά το γεγονός ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επίπτωση της επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Κλινική δοκιμή χορήγησης θεραπείας για την πρόληψη καρδιακής προσβολής (ALLHAT): Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας που ονομάζεται «Δοκιμή Αντιυπερτασικής Θεραπείας και Θεραπείας Μείωσης Λιπιδίων για την Πρόληψη της Καρδιακής Προσβολής (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)», πραγματοποιήθηκε για να συγκρίνει νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες, δηλαδή,αμλοδιπίνη2,5-10mg/ημέρα (αναστολέαςδιαύλωνασβεστίου)ήλισινοπρίλη10-40mg/ημέρα (αναστολέαςΜΕΑ)ωςθεραπείεςπρώτηςγραμμής,σεσύγκριση μεθεραπείαμετοθειαζιδικόδιουρητικόχλωροθαλιδόνη12,5-25mg/ημέρα,σεήπιαήμέτριαυπέρταση.Τυχαιοποιήθηκανσυνολικά33.357υπερτασικοίασθενείς,ηλικίας 55 ετών ή άνω, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για 4,9 χρόνια κατά μέσο όρο. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα κινδύνου για στεφανιαία νόσο (CHD), περιλαμβανομένων των εξής: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (> 6 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη) ή τεκμηριωμένη παρουσία άλλης μορφής αρτηριοσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (CVD) (συνολικά 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), υπερτροφίας αριστερής κοιλίας που έχει διαγνωσθεί με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχογράφημα καρδιάς (20,9%), καπνίσματος την τρέχουσα περίοδο (21,9%).Το πρωτεύοντελικόσημείοήτανοσυνδυασμόςτωνθανατηφόρωνστεφανιαίωνσυμβαμάτωνήτουμηθανατηφόρουεμφράγματοςτουμυοκαρδίου.Δενυπήρξεσημαντική διαφορά μεταξύ της θεραπείας με αμλοδιπίνη και της θεραπείας με χλωροθαλιδόνη στο πρωτεύον τελικό σημείο: RR 0,98, CI 95% (0,90-1,07), p=0,65. Από τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας (παράμετρος ενός σύνθετου συνδυαστικού καρδιαγγειακού τελικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης σε σύγκριση με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, CI 95% [1,25-1,52], p<0,001). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας μεταξύ της θεραπείας με αμλοδιπίνη και της θεραπείας με χλωροθαλιδόνη (RR 0,96, CI 95% [0,89-1,02],p=0,20). Άλλεςπληροφορίες: Δύομεγάλεςτυχαιοποιημένες,ελεγχόμενεςκλινικέςδοκιμές [ONTARGET (ONgoingTelmisartanAloneand incombinationwith Ramipril Global Endpoint Trial, Εξελισσόμενη παγκόσμια δοκιμή τελικού σημείου με χορήγηση τελμισαρτάνης μεμονωμένα και σε συνδυασμό με ραμιπρίλη) και VA NEPHRON-D (TheVeteransAffairsNephropathy inDiabetes,Μελέτηνεφροπάθειαςστονδιαβήτητου Ιδρύματοςβετεράνων)]εξέτασαντηχρήσητουσυνδυασμούενός αναστολέαΜΕΑμεέναναποκλειστήτωνυποδοχέωντηςαγγειοτασίνης ΙΙ.ΗμελέτηONTARGETπραγματοποιήθηκεσεασθενείςμε ιστορικόκαρδιαγγειακήςήαγγειακής εγκεφαλικήςνόσουήσακχαρώδηδιαβήτη τύπου2μεσυνοδόένδειξηβλάβης τελικούοργάνου.ΗμελέτηVANEPHRON-Dαφορούσεασθενείςμεσακχαρώδηδιαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Οι μελέτες αυτές δεν κατέδειξαν σημαντικό όφελος στη νεφρική ή/και στην καρδιαγγειακή έκβαση και θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης ή/και υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι σχετικά και για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑκαι οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η μελέτη ALTITUDE (AliskirenTrial inType2DiabetesUsingCardiovascularandRenalDiseaseEndpoints,Δοκιμήμεαλισκιρένησεδιαβήτη τύπου2μεχρήσηκαρδιαγγειακών τελικώνσημείωνκαι τελικώνσημείωννεφροπάθειας)ήτανμίαμελέτηηοποίασχεδιάστηκεγιαναεξετάσει τοόφελοςαπό τηνπροσθήκηαλισκιρένηςστηνκαθιερωμένη θεραπείαμεαναστολέαΜΕΑήαποκλειστήυποδοχέωναγγειοτασίνης ΙΙσεασθενείςμεσακχαρώδηδιαβήτητύπου2καιχρόνιανεφρικήνόσο,καρδιαγγειακήνόσοήκαι τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιοήτανκαι ταδύοπερισσότεροσυχνάστηνομάδα τηςαλισκιρένης,σεσύγκρισημε τηνομάδα τουεικονικούφαρμάκουκαιανεπιθύμητεςενέργειεςκαισοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδατουεικονικούφαρμάκου. 5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: TOPRESSεπικαλυμμέναμελεπτόυμένιοδισκία: ΈπειτααπότηναπότουστόματοςλήψηTOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5–2 ώρες και 6–8 ώρες, αντίστοιχα.ΟρυθμόςκαιηέκτασητηςαπορρόφησηςτωνδύοδραστικώνουσιώντωνTOPRESSεπικαλυμμένωνμελεπτόυμένιοδισκίωνείναι ισοδύναμαμετονρυθμό και τηνέκταση τηςαπορρόφησης,έπειτααπό τηλήψη τωνδύοσυστατικώνωςξεχωριστάδισκία.Ηλήψη τροφήςδενεπηρεάζει τηβιοδιαθεσιμότητα τηςολμεσαρτάνης και τηςαμλοδιπίνης τωνTOPRESSεπικαλυμμένωνμελεπτόυμένιοδισκίων. Μεδοξομιλικήολμεσαρτάνη (δραστικόσυστατικό τωνTOPRESS επικαλυμμένωνμελεπτό υμένιο δισκίων): Απορρόφηση και κατανομή: Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένα προφάρμακο. Κατά την απορρόφησής της από το γαστρεντερικό σωλήνα, μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη της, την ολμεσαρτάνη, από εστεράσες του εντερικού βλεννογόνου και του αίματος της πυλαίας φλέβας. Δεν έχει ανιχνευθεί αυτούσια μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη ή ανέπαφη ομάδα πλευρικής αλύσου μεδοξομίλης στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητατηςολμεσαρτάνηςχορηγούμενηςστηφαρμακοτεχνικήμορφήδισκίουήταν25,6%.Ημέσημέγιστησυγκέντρωση (C max )τηςολμεσαρτάνηςστοπλάσμα επιτυγχάνεται σε περίπου 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και οι συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνονται σχεδόν γραμμικά σε σχέση με άπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι και τα 80 mg περίπου. Η τροφή είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και συνεπώς η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο. Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται ισχυρά από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η δυνατότητα για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις εκτόπισης από θέσεις πρωτεϊνικής δέσμευσης μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων συγχορηγούμενων δραστικών ουσιών με υψηλήδέσμευσηείναιχαμηλή (όπωςεπιβεβαιώνεταιαπότηνέλλειψηκλινικάσημαντικήςαλληλεπίδρασηςμεταξύτηςμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνηςκαιτηςβαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα αιμοσφαίρια είναι αμελητέα. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 – 29 L). Βιομετασχηματισμός και αποβολή: Η ολική κάθαρση της ολμεσαρτάνης του πλάσματος ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV, 19%) και ήταν σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 L/h). Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης ραδιοσημασμένης με 14 C, το 10–16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα σε ποσοστό 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η απορροφούμενη ολμεσαρτάνη απεκκρίνεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%) όσο και μέσω του ήπατος και των χοληφόρων (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης μέσω της εντεροηπατικής κυκλοφορίας είναι ελάχιστη. Καθώς το μεγαλύτεροποσοστότηςολμεσαρτάνηςαπεκκρίνεταιμέσωτηςχολής,δενενδείκνυταιηχορήγησήτηςσεασθενείςμεαπόφραξητωνχοληφόρωνοδών (βλ.παράγραφο 4.3). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής της ολμεσαρτάνης είναι μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις. H σταθερή κατάστασηεπιτυγχάνεταιμετάτιςπρώτεςδόσειςκαιδενπαρατηρήθηκεκαμίαεπιπλέονσυσσώρευσημετάαπόεπαναλαμβανόμενηχορήγησηεπί14ημέρες.Ηνεφρική κάθαρση είναι περίπου 0,5–0,7 L/h και είναι ανεξάρτητη από τη δόση. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων: Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων κολεσεβελάμη: Η ταυτόχρονη χορήγηση40mgμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνηςκαι3.750mgυδροχλωρικήςκολεσεβελάμηςσευγιήάτομαοδήγησεσεμείωσηκατά28%τηςCmaxκαιμείωσηκατά39% τηςAUC της ολμεσαρτάνης. Μικρότερου βαθμού επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στη Cmax καιAUC αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη χορηγήθηκε 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50–52%, ανεξάρτητα από το εάν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλέπε παράγραφο 4.5). Αμλοδιπίνη (δραστικό συστατικό των TOPRESS επικαλυμμένωνμελεπτόυμένιοδισκίων): Απορρόφησηκαικατανομή: Μετάτηναπότουστόματοςχορήγησηθεραπευτικώνδόσεων,ηαμλοδιπίνηαπορροφάταικαλώς με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να επιτυγχάνονται 6-12 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίστηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 L/kg. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι περίπου το 97,5% της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης είναι δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Η απορρόφηση τηςαμλοδιπίνηςδεν επηρεάζεταιαπό την ταυτόχρονηπρόσληψη τροφής. Βιομετασχηματισμόςκαιαποβολή:Ο τελικόςχρόνοςημίσειας ζωήςαποβολής από το πλάσμα είναι περίπου 35–50 ώρες και είναι συμβατός με τη χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ προς αδρανείς μεταβολίτες, ενώ το 10% της μητρικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών απεκκρίνονται στα ούρα. Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και αμλοδιπίνη (δραστικά συστατικά των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων): Ειδικοί πληθυσμοί: Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικία κάτω των 18 ετών):Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικούς ασθενείς. Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω): Σε υπερτασικούς ασθενείς, η AUC της ολμεσαρτάνης στην κατάσταση ισορροπίαςαυξήθηκεκατάπερίπου35%στουςηλικιωμένους (ηλικίας65–75ετών)καικατάπερίπου44%στουςπολύηλικιωμένους (ηλικίας≥75ετών)σεσύγκρισημε τη νεότερη ηλικιακή ομάδα (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυτό μπορεί να σχετίζεται εν μέρει με τη μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτήν την ομάδα ασθενών. Ωστόσο, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για ηλικιωμένους ασθενείς είναι το ίδιο, παρόλο που απαιτείται προσοχή κατά την αύξηση της δόσης. Ο χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος ανάμεσα σε ηλικιωμένους και νεότερους ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κάθαρσητηςαμλοδιπίνηςτείνειναείναιμικρότερημεαποτέλεσμααυξήσειςτόσοτηςAUCόσοκαιτουχρόνουημίσειαςζωής.ΟιαυξήσειςτηςAUCκαιοχρόνοςημίσειας ζωής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν οι αναμενόμενες για την ηλικιακή ομάδα των ασθενών αυτής της μελέτης (βλ. παράγραφο 4.4). Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η τιμή της AUC για την ολμεσαρτάνη σε κατάσταση ισορροπίας αυξήθηκε κατά 62%, 82% και 179% για ήπια, μέτριαήσοβαρήνεφρικήδυσλειτουργίααντίστοιχα,σεσύγκρισημευγιήάτομα τηςομάδαςελέγχου (βλ.παραγράφους4.2,4.4).Hαμλοδιπίνημεταβολίζεταιεκτενώςσε ανενεργούς μεταβολίτες. Το 10% της ουσίας απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν σχετίζονται με τον βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί στην κανονική δοσολογία. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση.Ηπατικήδυσλειτουργία:Μετάαπόμίαάπαξαπό τουστόματοςχορήγηση,οι τιμές τηςAUCγια τηνολμεσαρτάνηείναι6%και65%υψηλότερεςσεασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας και μέτριας μορφής από ό,τι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου.Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης, 2 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης, σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας και μέτριας μορφής είναι 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις δόσεων σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέσηAUC της ολμεσαρτάνης είναι πάλι κατά 65% περίπου υψηλότερη από ό,τιστααντίστοιχαυγιήάτομα τηςομάδαςελέγχου.Οιμέσες τιμέςC max για τηνολμεσαρτάνηείναιπαρόμοιεςσεασθενείςμεηπατικήδυσλειτουργίακαισευγιήάτομα.Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4). Τα κλινικά δεδομένα που είναι διαθέσιμα σχετικάμε τηχορήγησηαμλοδιπίνηςσεασθενείςμεηπατικήδυσλειτουργίαείναιπολύπεριορισμένα.Ηκάθαρση τηςαμλοδιπίνηςμειώνεταικαιοχρόνοςημίσειαςζωής παρατείνεται σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC κατά περίπου 40%–60% (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4). 5.3 Προκλινικάδεδομέναγιατηνασφάλεια :Μεβάσητομηκλινικόπροφίλτοξικότηταςκάθεμίαςουσίας,δεναναμένεταιεπιδείνωσητηςτοξικότηταςαπότονσυνδυασμό, αφού κάθε ουσία έχει διαφορετικούς στόχους, δηλαδή οι νεφροί για την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και η καρδιά για την αμλοδιπίνη. Σε μία τρίμηνη μελέτη ελέγχου της τοξικότητας των επαναλαμβανόμενων δόσεων, συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αμλοδιπίνης χορηγούμενου από του στόματος σε επίμυες, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες μεταβολές: ελάττωση των παραμέτρων που σχετίζονται με τα ερυθροκύτταρα και μεταβολές σχετικές με τους νεφρούς, οι οποίες και οι δύο πιθανώς οφείλονταιστημεδοξομιλικήολμεσαρτάνη,αλλοιώσειςστοέντερο (διάταση τουαυλούκαιδιάχυτηπάχυνση τουβλεννογόνου τουειλεούκαι τουκόλου),σταεπινεφρίδια (υπερτροφία τωνσπειραματικώνκυττάρων τουφλοιούκαιδημιουργίακενοτοπίωνσταδεσμιδωτάκύτταρα τουφλοιού)καιυπερτροφία τωνπόρων τουμαστικούαδένα, οι οποίες είναι δυνατό να προκαλούνται από την αμλοδιπίνη. Οι μεταβολές αυτές ούτε προκάλεσαν οποιαδήποτε νέα τοξικότητα ούτε επιδείνωσαν κάποια από τις ήδη αναφερθείσεςκαιυπάρχουσεςεκδηλώσειςτοξικότητεςπουοφείλοντανσεκάθεπαράγονταξεχωριστά,ενώπαράλληλαδενπαρατηρήθηκανσυνεργιστικέςτοξικολογικές επιδράσεις. Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη (δραστικό συστατικό των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων): Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους,ημεδοξομιλικήολμεσαρτάνηπαρουσίασεπαρόμοιααποτελέσματαμεάλλουςανταγωνιστές τωνυποδοχέωνAT1καιμεαναστολείς τουΜΕΑ:αυξημένηουρία αίματος (BUN) και κρεατινίνη, μείωση του βάρους της καρδιάς, μείωση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), ιστολογικές ενδείξεις νεφρικής βλάβης (αναγεννητικές βλάβες του νεφρικού επιθηλίου, πάχυνση της βασικής μεμβράνης, διάταση των σωληναρίων). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τη φαρμακολογική δράση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης έχουν επίσης παρατηρηθεί σε προκλινικές δοκιμές άλλων ανταγωνιστών των υποδοχέωνAT1 και των αναστολέων του ΜΕΑκαι μπορούν να μειωθούν με την ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση χλωριούχου νατρίου. Και στα δύο είδη πειραματόζωων, παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα και υπερτροφία/υπερπλασία των παρασπειραματικών κυττάρων των νεφρών.Αυτέςοιμεταβολές,οιοποίεςαποτελούν τυπικήεπίδραση τωνφαρμάκων τηςκατηγορίας τωναναστολέων τουΜΕΑκαιάλλωνανταγωνιστών τωνυποδοχέων AT1, φαίνεται ότι δεν έχουν κλινική σημασία. Όπως οι άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων AT1, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη βρέθηκε ότι αυξάνει την επίπτωση της θραύσης των χρωμοσωμάτων σε κυτταρικές καλλιέργειες in vitro . Σε αρκετές in vivo μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με από του στόματος χορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε πολύ υψηλές δόσεις, έως 2.000 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν ανάλογες επιδράσεις. Τα συνολικά δεδομένα ενός ολοκληρωμένου προγράμματος δοκιμών γονοτοξικότητας υποδηλώνουν ότι η ολμεσαρτάνη είναι πολύ απίθανο να προκαλεί γονοτοξικές επιδράσεις, σε συνθήκες κλινικής χρήσης. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν ήταν καρκινογόνος, σε μια μελέτη 2 ετών στους επίμυες, ούτε σε δύο μελέτες καρκινογένεσης 6 μηνών σε διαγονιδιακά ποντίκια.Σε μελέτες αναπαραγωγής σε επίμυες, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν επηρέασε τη γονιμότητα και δεν υπήρχε ένδειξη τερατογόνου επίδρασης. Όπως και με άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, η επιβίωση των επιγόνων μειώθηκε μετά την έκθεση στην μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, ενώ μετά την έκθεση των μητέρων στο τελευταίο στάδιο της εγκυμοσύνης και στη γαλουχία παρατηρήθηκε διάταση της νεφρικής πυέλου. Όπως και άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη φαίνεται ότι είναι περισσότερο τοξική σε κυοφορούντες κόνικλους από ότι σε κυοφορούντες επίμυες. Ωστόσο, δεν υπήρξαν ενδείξεις τοξικής επίδρασης στο έμβρυο. Αμλοδιπίνη (δραστικό συστατικό των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων): Αναπαραγωγική τοξικότητα: Σε μελέτες αναπαραγωγής σε επίμυες και μύες, μετά από χορήγηση δόσεων περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία για τον άνθρωπο βάσει mg/kg, παρατηρήθηκε καθυστέρηση στην ημερομηνία του τοκετού, παράταση της διάρκειας του τοκετού και μειωμένη επιβίωση των νεογνών. Διαταραχή γονιμότητας: Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα των επίμυων που έλαβαν αμλοδιπίνη (τα αρσενικά για 64 ημέρες και τα θηλυκά για 14 ημέρες πριν από το ζευγάρωμα) σε δόσεις έως και 10 mg/kg/ημέρα (8 φορές* μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης δόσης των 10 mg στον άνθρωπο βάσει mg/m 2 ). Σε μία άλλη μελέτη σε επίμυες, κατά την οποία στα αρσενικάχορηγήθηκεβεσυλικήαμλοδιπίνηγια30ημέρες,σεδόσησυγκρίσιμημε τηδόσηστονάνθρωποβάσειmg/kg,παρατηρήθηκανμειωμένεςσυγκεντρώσεις της θυλακιοτρόπου ορμόνης και της τεστοστερόνης στο πλάσμα, καθώς και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό των ώριμων σπερματίδων και των κυττάρων Sertoli. Καρκινογένεση, μεταλλαξιγένεση: Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις καρκινογένεσης σε επίμυες και μύες που ελάμβαναν αμλοδιπίνη στη διατροφή τους για δύο έτη, σε συγκεντρώσεις που υπολογίστηκε ότι παρέχουν ημερήσια δοσολογικά επίπεδα της τάξεως των 0,5, 1,25 και 2,5 mg/kg/ημέρα. Η υψηλότερη δόση (η οποία για τους ποντικούς ήταν παρόμοια με τη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση των 10 mg, βάσει mg/m 2 , ενώ για τους επίμυες ήταν δύο φορές* μεγαλύτερη από αυτήν)ήτανκοντάστημέγιστηανεκτήδόσηγια τουςμύες,αλλάόχιγια τουςεπίμυες.Μελέτεςμεταλλαξιγένεσηςδενέδειξανεπιδράσεις τουφαρμάκουσταγονίδιαήστο επίπεδο των χρωμοσωμάτων. *Βάσει σωματικού βάρους ασθενούς ίσου με 50 kg. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ: 6.1 Κατάλογος εκδόχων: Πυρήνας του δισκίου: Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου. Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη με πυρίτιο, κολλοειδής άνυδρη) Λακτόζη μονοϋδρική, Μαγνήσιο στεατικό , Ποβιδόνη K-30. Επικάλυψη δισκίου: TOPRESS (20+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Λευκή επικάλυψη Opadry II 85F18422: Πολυβινυλαλκοόλη,Τιτανίουδιοξείδιο (E171),,Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol)3350,Τάλκης,TOPRESS (40+5)mgεπικαλυμμέναμελεπτόυμένιοδισκία: ΚίτρινηεπικάλυψηOpadry II85F520132: Πολυβινυλαλκοόλη ,Τιτανίουδιοξείδιο (E171) ,Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol)3350,Τάλκης,Σιδήρουοξείδιοκίτρινο (Ε172). TOPRESS (40+10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Καφέ επικάλυψη Opadry II 85F565114: Πολυβινυλαλκοόλη , Τιτανίου διοξείδιο (E171) , Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol) 3350,Τάλκης, Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) , Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172). 6.2Ασυμβατότητες :Δεν εφαρμόζεται. 6.3Διάρκεια ζωής : 2 χρόνια. Φιάλη από ΗDPE: χρησιμοποιείτε εντός 90 ημερών από το πρώτο άνοιγμα. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος: Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το φαρμακευτικό αυτό προϊόν. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη: Κυψέλη (blister) OPA/Al/PVC-Al: Κυψέλη (blister) OPA/Al/PVC-Al που περιέχει 28, 30, 56, 90 ή 98 δισκία ή σε διάτρητες συσκευασίες κυψέλης (blister) OPA/Al/PVC-Al μονάδων δόσης που περιέχουν 28 ή 30 δισκία. ΦιάληαπόHDPE: ΛευκήαδιαφανήςφιάληαπόHDPEμελευκόπώμαασφαλείαςγιαπαιδιάαπόπολυπροπυλένιο,πουπεριέχει30 ή 90δισκία.Λευκήαδιαφανήςφιάλη από HDPE με λευκό βιδωτό πώμα με συνεχές σπείρωμα από πολυπροπυλένιο, που περιέχει 500 ή 1.000 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςαπόρριψηςκαιάλλοςχειρισμός :Καμίαειδικήυποχρέωση. 7.ΚΑΤΟΧΟΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: WINMEDICAA.E.,Οιδίποδος 1-3&ΠαράδρομοςΑττικήςΟδού33-35,Τ.Κ.15238–ΧαλάνδριΑττικής,Ελλάδα.Τηλ.:2107488821 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: TOPRESS (20+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 90252/06-09-2018. TOPRESS (40+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 90253/06- 09-2018. TOPRESS (40+10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 90254/06-09-2018. 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣΑΔΕΙΑΣ : Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 06-09-2018. 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 29/01/2020 Διαταραχές τουμυοσκελετικούσυστήματοςκαι του συνδετικού ιστού Οίδημααστραγάλου Συχνές Αρθραλγία Όχισυχνές Αρθρίτιδα Συχνές Οσφυαλγία Όχισυχνές Συχνές Όχισυχνές Μυϊκόςσπασμός Όχισυχνές Σπάνιες Συχνές Μυαλγία Όχισυχνές Όχισυχνές Άλγοςσταάκρα Όχισυχνές Σκελετικόάλγος Συχνές Διαταραχές τωννεφρώνκαι τωνουροφόρωνοδών Οξείανεφρικήανεπάρκεια Σπάνιες Αιματουρία Συχνές Συχνουρία Όχισυχνές Διαταραχήούρησης Όχισυχνές Νυκτουρία Όχισυχνές Πολλακιουρία Όχισυχνές Νεφρικήανεπάρκεια Σπάνιες Ουρολοίμωξη Συχνές Διαταραχές τουαναπαραγωγικούσυστήματοςκαι τουμαστού Στυτικήδυσλειτουργία/ ανικανότητα Όχισυχνές Όχισυχνές Γυναικομαστία Όχισυχνές Γενικέςδιαταραχέςκαικαταστάσεις τηςοδού χορήγησης Εξασθένιση Όχισυχνές Όχισυχνές Συχνές Θωρακικόάλγος Συχνές Όχισυχνές Οίδημαπροσώπου Σπάνιες Όχισυχνές Κόπωση Συχνές Συχνές Συχνές Συμπτώματαπαρόμοιαμε εκείνα της γρίππης Συχνές Λήθαργος Σπάνιες Αίσθημακακουχίας Όχισυχνές Όχισυχνές Οίδημα Συχνές Πολύσυχνές Άλγος Συχνές Όχισυχνές Περιφερικόοίδημα Συχνές Συχνές Οίδημαμε εντύπωμα Συχνές Παρακλινικές εξετάσεις Κρεατινίνηαίματοςαυξημένη Όχισυχνές Σπάνιες Κρεατινοφωσφοκινάσηαίματοςαυξημένη Συχνές Κάλιοαίματοςμειωμένο Όχισυχνές Ουρίααίματοςαυξημένη Συχνές Ουρικόοξύαίματοςαυξημένο Όχισυχνές Γ-γλουταμυλτρανσφεράσηαυξημένη Όχισυχνές Σωματικόβάροςμειωμένο Όχισυχνές Σωματικόβάροςαυξημένο Όχισυχνές Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά ραβδομυόλυσης σε χρονική συσχέτιση με τη λήψη αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά εξωπυραμιδικού συνδρόμου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμλοδιπίνη. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφοράπιθανολογούμενωνανεπιθύμητωνενεργειώνμετάαπό τηχορήγησηάδειαςκυκλοφορίας τουφαρμακευτικούπροϊόντοςείναισημαντική.Επιτρέπει τησυνεχή παρακολούθηση τηςσχέσηςοφέλους-κινδύνου τουφαρμακευτικούπροϊόντος.Ζητείταιαπό τουςεπαγγελματίες του τομέα τηςυγειονομικήςπερίθαλψηςνααναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς στη διεύθυνση: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585. Ιστότοπος: http://www.eof.gr 4.9 Υπερδοσολογία : Συμπτώματα: Δεν υπάρχει εμπειρίαυπερδοσολογίαςμε τοTOPRESS.Οιπιοπιθανέςεπιδράσεις τηςυπερδοσολογίαςμεμεδοξομιλικήολμεσαρτάνηείναιυπότασηκαι ταχυκαρδία.Θαμπορούσε να παρουσιαστεί βραδυκαρδία εάν προκληθεί διέγερση του παρασυμπαθητικού (πνευμονογαστρικού). Υπερδοσολογία με αμλοδιπίνη αναμένεται να οδηγήσει σε υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή με εκσεσημασμένη υπόταση και πιθανώς αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί εκσεσημασμένη και δυνητικά παρατεταμένη συστηματική υπόταση, ακόμη και καταπληξία με θανατηφόρο έκβαση. Αντιμετώπιση: Αν η λήψη είναι πρόσφατη, μπορεί να εξεταστεί η επιλογή της γαστρικήςπλύσης.Σευγιήάτομα,ηχορήγησηενεργούάνθρακαάμεσαήέωςκαι2ώρεςμετά τηνκατάποση τηςαμλοδιπίνηςέχεικαταδειχθείότιμειώνεισημαντικά την απορρόφηση της αμλοδιπίνης. Κλινικά σημαντική υπόταση λόγω υπερδοσολογίας TOPRESS απαιτεί ενεργό υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένωντηςστενήςπαρακολούθησηςτηςκαρδιακήςλειτουργίαςκαιτηςλειτουργίαςτωνπνευμόνων,ανύψωσητωνκάτωάκρωνκαιπροσοχήστονόγκο των κυκλοφορούντων υγρών και στην απέκκριση ούρων. Ένας αγγειοσυσπαστικός παράγοντας ενδεχομένως θα βοηθήσει στην αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει καμία αντένδειξη για τη χρήση του. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου ενδεχομένως θα ωφελήσει στην αναστροφή των επιδράσεων του αποκλεισμού των διαύλων ασβεστίου. Καθώς η αμλοδιπίνη δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό από πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να ωφελήσει. Η δυνατότητα απομάκρυνσης της ολμεσαρτάνης με αιμοκάθαρση δεν είναι γνωστή. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ : 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες : Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC: C09DB02.:Μηχανισμόςδράσης:ΤοTOPRESSαποτελείσυνδυασμόενόςανταγωνιστή τωνυποδοχέων τηςαγγειοτασίνης ΙΙ, τηςμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνης,καιενός αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, της βεσυλικής αμλοδιπίνης. Ο συνδυασμός αυτών των δραστικών συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε συστατικό ξεχωριστά. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια: Σύμφωνα με μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με παραγοντικό σχεδιασμό, διάρκειας 8 εβδομάδων σε 1.940 ασθενείς (71% Καυκάσιοι και 29% μη Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με οποιαδήποτε δόση συνδυασμού των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση της διαστολικής και της συστολικής αρτηριακής πίεσης συγκριτικά με τα αντίστοιχα επιμέρους συστατικά, όταν χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία. Η μέση μεταβολή στη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν δοσοεξαρτώμενη: -24/-14 mmHg (συνδυασμός 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (συνδυασμός 40 mg/5 mg) και -30/-19 mmHg (συνδυασμός 40 mg/10 mg). Τα TOPRESS (40+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μείωσαν τη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση κατά επιπλέον 2,5/1,7 mmHg συγκριτικά με τα TOPRESS (20+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Παρομοίως, τα TOPRESS (40+10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μείωσαν τη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση κατά επιπλέον 4,7/3,5 mmHg συγκριτικά με τα TOPRESS (40+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Τα ποσοστά των ασθενών, στους οποίους επετεύχθη ο στόχος της αρτηριακής πίεσης (< 140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και < 130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 42,5%, 51,0% και 49,1% για τα TOPRESS (20+5) mg, (40+5) mg και (40+10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, το μέγιστο αποτέλεσμα της αντιυπερτασικής δράσης των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων επετεύχθη εντός των 2 πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Μια δεύτερη διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αξιολόγησε τηναποτελεσματικότητα τηςπροσθήκης τηςαμλοδιπίνηςστηθεραπείαΚαυκάσιωνασθενών, τωνοποίωνηαρτηριακήπίεσηδενελέγχονταν ικανοποιητικά μετάαπό8εβδομάδεςμονοθεραπείαςμε20mgμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνης.Στουςασθενείςπουσυνέχιζανναλαμβάνουνμόνο20mgμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνης, ησυστολική/διαστολικήαρτηριακήπίεσηελαττώθηκεκατά -10,6/-7,8mmHgέπειτααπό8επιπλέονεβδομάδες.Ηπροσθήκη5mgαμλοδιπίνηςγια8εβδομάδεςοδήγησε σε μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). Το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη ο στόχος της αρτηριακής πίεσης (< 140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και < 130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 44,5% για τον συνδυασμό 20/5 mg συγκριτικάμε28,5%για τα20mgμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνης.Σεμιαεπιπλέονμελέτηαξιολογήθηκεηπροσθήκηδιαφόρωνδόσεωνμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνηςσε Καυκάσιουςασθενείς, τωνοποίωνηαρτηριακήπίεσηδενελέγχονταν ικανοποιητικάέπειτααπό8εβδομάδεςμονοθεραπείαςμε5mgαμλοδιπίνης.Στουςασθενείςπου συνέχιζαν να λαμβάνουν μόνο 5 mg αμλοδιπίνης, η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά -9,9/-5,7 mmHg έπειτα από 8 επιπλέον εβδομάδες. Η προσθήκη 20 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης οδήγησε σε μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -15,3/-9,3 mmHg και η προσθήκη 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης οδήγησε σε μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001). Τα ποσοστά των ασθενών στους οποίους επετεύχθη ο στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 29,9% γιατηνομάδαπουσυνέχισετηλήψητων5mgαμλοδιπίνηςμόνο,53,5%γιαταTOPRESS (20+5)mgεπικαλυμμέναμελεπτόυμένιοδισκίακαι50,5%γιατα (TOPRESS 40+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.Δεν είναι διαθέσιμα τυχαιοποιημένα στοιχεία από ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση που να συγκρίνουν τη χρήση της μεσαίας δόσης της συνδυασμένης θεραπείας με TOPRESS επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία έναντι της αύξησης στη μέγιστη δόση της μονοθεραπείας με αμλοδιπίνηήολμεσαρτάνη.Οι τρειςμελέτεςεπιβεβαίωσανότιηαντιυπερτασικήδράση τωνTOPRESSεπικαλυμμένωνμελεπτόυμένιοδισκίων,κατά τηχορήγησημία φορά ημερησίως, διατηρούνταν κατά το 24ωρο χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων, με λόγο ελάχιστης προς μέγιστης συγκέντρωσης από 71% μέχρι 82% για τη συστολικήκαιδιαστολικήαπόκρισηκαιμετην24ωρηαποτελεσματικότηταναεπιβεβαιώνεταιμέσωτηςσυνεχούςκαταγραφήςτηςαρτηριακήςπίεσης.Ηαντιυπερτασική δράση των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο και ήταν επίσης παρόμοια σε ασθενείς με και χωρίςδιαβήτη.Σεδύοανοικτές,μη τυχαιοποιημένεςμελέτεςεπέκτασης,ηδιατήρηση τηςαποτελεσματικότηταςμεχρήση τωνTOPRESS (40+5)mgεπικαλυμμένωνμε λεπτό υμένιο δισκίων αποδείχθηκε μετά από έναν χρόνο θεραπείας στο 49-67% των ασθενών. Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη (δραστικό συστατικό των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων): Το συστατικό, μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα τύπου 1 (ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη, την ολμεσαρτάνη. Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Στις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ περιλαμβάνονται η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της σύνθεσης και της απελευθέρωσης της αλδοστερόνης, η διέγερση της καρδιάς και η νεφρική επαναρρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη αναστέλλει την αγγειοσυσπαστική δράση και τη δράση από την έκκριση αλδοστερόνης, που προάγει η αγγειοτασίνη ΙΙ, μέσω αποκλεισμού της σύνδεσης της τελευταίας στον υποδοχέα ΑΤ1 σε ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών των αγγείων και των επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙI από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης στο πλάσμα, καθώς και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, ενώ ελαττώνονται μερικώς οι συγκεντρώσεις της αλδοστερόνης στο πλάσμα. Στην υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας ελάττωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις εκδήλωσης υπότασης με την πρώτη δόση, ταχυφυλαξίας μετά από μακροχρόνια θεραπεία ή φαινομένου ταχείας ανάδρομης αύξησης της αρτηριακής πίεσης (rebound hypertension) μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας. Μετά από χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για όλο το 24ωρο χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων. Η χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια μείωση στην αρτηριακή πίεση όπως η χορήγηση της ίδιας συνολικής δόσης δύο φορές ημερησίως. Με τη συνέχιση της θεραπείας, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που ένα σημαντικό ποσοστό της επίδρασης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται ήδη μετά από 2 βδομάδες θεραπείας. Η επίδραση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης στη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή. Η μελέτη ROADMAP [Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (Τυχαιοποιημένη μελέτη για την ολμεσαρτάνη και την πρόληψη της μικρολευκωματινουρίας του διαβήτη)] σε 4.447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογικά επίπεδα λευκωματινουρίας και τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε εάν η θεραπεία με ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να καθυστερήσει την έναρξη της μικρολευκωματινουρίας. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο επιπλέον των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης. Σε ό,τι αφορά το κύριο τελικό σημείο, η μελέτη κατέδειξε μια σημαντική μείωση του κινδύνου στον χρόνο έως την έναρξη της μικρολευκωματινουρίας,υπέρτηςολμεσαρτάνης.ΜετάτηδιόρθωσηωςπροςτιςδιαφορέςτηςΑΠ,αυτόςοπαράγονταςκινδύνουδενήτανπλέονστατιστικάσημαντικός. Το8,2%(178από2160)τωνασθενώνστηνομάδατηςολμεσαρτάνηςκαιτο9,8%(210από2139)στηνομάδατουεικονικούφαρμάκουεκδήλωσανμικρολευκωματινουρία. Σε ό,τι αφορά τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα παρουσιάστηκαν σε 96 ασθενείς (4,3%) που έλαβαν ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας ήταν υψηλότερη με την αγωγή με ολμεσαρτάνη σε σύγκριση με την αγωγή με εικονικό φάρμακο [15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)], παρόλα τα παρόμοια ποσοστά μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)], μη θανατηφόρου εμφράγματος μυοκαρδίου [17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)] και μη καρδιαγγειακής θνησιμότητας [11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)]. Η συνολική θνησιμότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικά αυξημένη [26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)], γεγονός το οποίο οφειλόταν κυρίως στον υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η δοκιμή ORIENT [Olmesartan Reducing Incidence of End- stageRenalDisease inDiabeticNephropathyTrial (Δοκιμήγιατηδράσητηςολμεσαρτάνηςστημείωσητηςεπίπτωσηςτηςνεφρικήςνόσουτελικούσταδίουσεδιαβητική νεφροπάθεια)] διερεύνησε τις επιδράσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Γιαπωνέζους και Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έπασχαν από έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης διάρκειας 3,1 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο επιπλέον των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του ΜΕΑ. Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος μέχρι την εμφάνιση διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας) παρατηρήθηκε σε 116 ασθενείς στηνομάδα τηςολμεσαρτάνης (41,1%)καισε129ασθενείςστηνομάδα τουεικονικούφαρμάκου (45,4%) [αναλογίακινδύνου (HR) ίσημε0,97 (διάστημαεμπιστοσύνης [CI] 95% ίσο με 0,75 έως 1,24), p=0,791]. Το δευτερεύον σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο παρατηρήθηκε σε 40 ασθενείς υπό θεραπεία με ολμεσαρτάνη (14,2%) και53ασθενείςπου έλαβανθεραπείαμεεικονικόφάρμακο (18,7%).Αυτό τοσύνθετοκαρδιαγγειακό τελικόσημείοπεριλάμβανε τονθάνατοαπόκαρδιαγγειακάαίτιασε 10 (3,5%)ασθενείςπουέλαβανολμεσαρτάνηέναντι3 (1,1%)ασθενώνπουέλαβανεικονικόφάρμακο, τησυνολικήθνησιμότητασε19 (6,7%)ασθενείςέναντι20 (7,0%) ασθενών, το μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε 8 (2,8%) ασθενείς έναντι 11 (3,9%) ασθενών και το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε 3 (1,1%) ασθενείς έναντι 7 (2,5%) ασθενών, αντίστοιχα. Αμλοδιπίνη (δραστικό συστατικό των TOPRESS επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων): Το συστατικό αμλοδιπίνη τωνTOPRESSεπικαλυμμένωνμελεπτόυμένιοδισκίωνείναιέναςαποκλειστής τωνδιαύλωνασβεστίου,οοποίοςαναστέλλει τοδιαμεμβρανικόέσωρεύμα των ιόντων του ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L στα μυοκαρδιακά κύτταρα και τις λείες μυϊκές ίνες. Πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουνότιηαμλοδιπίνησυνδέεταιτόσοστιςδιυδροπυριδινικέςόσοκαιστιςμηδιυδροπυριδινικέςπεριοχέςσύνδεσης.Ηαμλοδιπίνηείναισχετικάαγγειοεκλεκτική, μεμεγαλύτερηεπίδρασηστιςλείεςμυϊκές ίνες τωναγγείωνπαράσταμυοκαρδιακάκύτταρα.Ηαντιυπερτασικήδράση τηςαμλοδιπίνηςοφείλεταισεμιαάμεσηεπίδραση χάλασης στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, η οποία οδηγεί σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και επομένως και της αρτηριακής πίεσης. Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης.Δεν έχουν υπάρξει ενδείξεις εκδήλωσης φαινομένου υπότασης με την πρώτη δόση, ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή φαινομένου ταχείας ανάδρομης αύξησης της αρτηριακής πίεσης (rebound hypertension) μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας. Έπειτα από τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης στην ύπτια, την καθιστή και την όρθια θέση. Η χρόνια χρήση της αμλοδιπίνης δεν σχετίζεται με σημαντικές μεταβολές της καρδιακής συχνότητας ή των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θεραπευτικές δόσεις αμλοδιπίνης ελαττώνουν τις