Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #178

1 . ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ : TOPRESS (20+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, TOPRESS (40+5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, TOPRESS (40+10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει20mgμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνηςκαι5mgαμλοδιπίνης (ωςβεσυλικήςαμλοδιπίνης).Κάθεεπικαλυμμένομελεπτόυμένιοδισκίοπεριέχει40mgμεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και 5 mg αμλοδιπίνης (ως βεσυλικής αμλοδιπίνης). Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και 10 mg αμλοδιπίνης (ως βεσυλικής αμλοδιπίνης). Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των (20+5) mg περιέχει 5 mg λακτόζης μονοϋδρικής. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των (40+5) mg περιέχει 10 mg λακτόζης μονοϋδρικής. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των (40+10) mg περιέχει 10 mg λακτόζης μονοϋδρικής. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TOPRESS (20+5) mg: Λευκά, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «OA1» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη πλευρά.Διαστάσεις:Διάμετρος 6,10 mm ± 0,20 mm. Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TOPRESS (40+5) mg: Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «OA3» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη πλευρά. Διαστάσεις: Διάμετρος 8,10 mm ± 0,20 mm. Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TOPRESS (40+10) mg: Καφεκόκκινα, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «OA4» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη πλευρά.Διαστάσεις:Διάμετρος 8,10 mm ± 0,20 mm. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ : 4.1 Θεραπευτικέςενδείξεις :Θεραπείατης ιδιοπαθούςυπέρτασης.ΤοTOPRESSενδείκνυταισεενήλικεςασθενείς,τωνοποίωνηαρτηριακήπίεσηδενρυθμίζεταιεπαρκώς με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη ή αμλοδιπίνη, ως μονοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Δοσολογία: Ενήλικες: Ησυνιστώμενηδοσολογία τουTOPRESSείναι1δισκίο τηνημέρα.ΤοTOPRESS (20+5)mgμπορείναχορηγηθείσεασθενείς τωνοποίωνηαρτηριακήπίεση δενρυθμίζεται επαρκώςμε20mgμεδοξομιλικήςολμεσαρτάνηςή5mgαμλοδιπίνηςωςμονοθεραπεία.ΤοTOPRESS (40+5)mgμπορείναχορηγηθείσεασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται επαρκώς με το TOPRESS 20/5 mg. Το TOPRESS (40+10) mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται επαρκώς με το TOPRESS 40/5 mg. Συνιστάται η σταδιακή τιτλοποίηση της δοσολογίας κάθε συστατικού ξεχωριστά πριν την αλλαγή σε σταθερό συνδυασμό.Απευθείαςχορήγησητουσταθερούσυνδυασμούαπότημονοθεραπείαμπορείναεξεταστεί,εφόσονενδείκνυταικλινικά.Γιαμεγαλύτερηευκολία,οιασθενείς που λαμβάνουν μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και αμλοδιπίνη ως ξεχωριστά δισκία, θα μπορούσαν να αλλάζουν τη θεραπεία τους σε δισκίαTOPRESS που περιέχουν τις ίδιες δόσεις των επιμέρους συστατικών. Το TOPRESS μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω): Σε γενικές γραμμές, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς, αλλά αύξηση της δοσολογίας θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Εάν απαιτείται αύξηση της τιτλοποίησης στη μέγιστη δόση των 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης ημερησίως, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η αρτηριακή πίεση. Νεφρική δυσλειτουργία: Η μέγιστη δόση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ίση με 20–60 mL/ λεπτό) είναι 20 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά ημερησίως, λόγω της περιορισμένης εμπειρίας που υπάρχει σε αυτή την ομάδα ασθενών αναφορικά με τις υψηλότερεςδοσολογίες.ΗχρήσητουTOPRESSδενσυνιστάταισεασθενείςμεσοβαρήνεφρικήδυσλειτουργία (κάθαρσηκρεατινίνης<20mL/λεπτό) (βλ.παραγράφους 4.4,5.2).Συνιστάταιηπαρακολούθησητωνεπιπέδωντουκαλίουκαιτηςκρεατινίνηςσεασθενείςμεμέτριανεφρικήδυσλειτουργία. Ηπατικήδυσλειτουργία: ΤοTOPRESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4, 5.2). Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται μια αρχική δόση 10 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά ημερησίως, ενώ η μέγιστη δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg μία φορά ημερησίως. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ήδη διουρητικά ή/και άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες.Δεν υπάρχει εμπειρία με την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Όπως συμβαίνει με όλους τους ανταγωνιστές ασβεστίου, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική δυσλειτουργία και δεν έχουν τεκμηριωθεί συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία. Συνεπώς, τοTOPRESS θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν έχει μελετηθεί σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική δυσλειτουργία, η αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινάει στη χαμηλότερηδόσηκαινατιτλοποιείταιαργά.ΗχρήσητουTOPRESSσεασθενείςμεσοβαρήηπατικήδυσλειτουργίααντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο4.3). Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TOPRESS σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης : Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό). Το δισκίο δεν θα πρέπει να μασάται και θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα. 4.3 Αντενδείξεις : Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, στα παράγωγα διυδροπυριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και απόφραξη των χοληφόρων (βλ. παράγραφο5.2).Η ταυτόχρονηχρήσηTOPRESSμεπροϊόνταπουπεριέχουναλισκιρένηαντενδείκνυταισεασθενείςμεσακχαρώδηδιαβήτηήσεασθενείςμενεφρική δυσλειτουργία [μερυθμόσπειραματικήςδιήθησης (GFR)<60mL/min/1,73m 2 ) (βλ.παραγράφους4.5και5.1).Λόγω τουσυστατικούαμλοδιπίνη, τοTOPRESSεπίσης αντενδείκνυταισεασθενείςμε: • σοβαρήυπόταση. • καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης τηςκαρδιογενούςκαταπληξίας). • απόφραξη τουχώρουεξόδου τηςαριστερής κοιλίας (π.χ.σοβαρούβαθμούστένωσηαορτής). • αιμοδυναμικάασταθήκαρδιακήανεπάρκειαμετάαπόοξύέμφραγμα τουμυοκαρδίου. 4.4Ειδικέςπροειδοποιήσεις καιπροφυλάξειςκατάτηχρήση: Ασθενείςμευποογκαιμίαήέλλειψηνατρίου: Είναιδυνατόναεμφανιστείσυμπτωματικήυπότασησεασθενείςμεμειωμένοόγκοή/και έλλειψηνατρίουλόγωεντατικήςδιουρητικήςθεραπείας,περιορισμούάλατοςστηδιατροφή,διάρροιαςήεμέτου, ιδιαίτεραμετά τηνπρώτηδόση.Συνιστάταιηδιόρθωση αυτήςτηςκατάστασηςπριντηχορήγησητουTOPRESSήστενή ιατρικήπαρακολούθησηκατάτηνέναρξητηςθεραπείας. Άλλεςκαταστάσειςμεδιέγερσητουσυστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης: Σεασθενείςστουςοποίουςοαγγειακός τόνοςκαιηνεφρικήλειτουργίαεξαρτώνταικυρίωςαπό τηδραστηριότητα τουσυστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης τηςνεφρικήςαρτηρίας),ηθεραπείαμεάλλαφαρμακευτικάπροϊόνταπουεπηρεάζουναυτότοσύστημα,όπωςοιανταγωνιστέςτωνυποδοχέωντηςαγγειοτασίνης ΙΙ,έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπανίως, με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Νεφραγγειακή υπέρταση: Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση της αρτηρίας του ενός μοναδικού λειτουργικού νεφρού λαμβάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού: Όταν το TOPRESS χρησιμοποιείται σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου και κρεατινίνης στον ορό. Η χρήση τουTOPRESS δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 20 mL/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.2, 5.2). Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χορήγηση του TOPRESS σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (δηλαδή κάθαρση κρεατινίνης < 12 mL/λεπτό). Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS): Έχει αποδειχθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει να διενεργείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού ιατρού και ο ασθενής να υπόκειται σε συχνή και στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείςμεηπατικήδυσλειτουργία,είναιαυξημένηηέκθεσηστηναμλοδιπίνηκαι τημεδοξομιλικήολμεσαρτάνη (βλ.παράγραφο5.2).Όταν τοTOPRESSχορηγείταισε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, απαιτείται προσοχή. Σε ασθενείς με μέτρια επηρεασμένη ηπατική δυσλειτουργία, η δόση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg (βλέπε παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική δυσλειτουργία, η χορήγηση της αμλοδιπίνης θα πρέπειναξεκινάειαπότοχαμηλότεροσημείοτουδοσολογικούεύρουςκαιναχρησιμοποιείταιμεπροσοχή,τόσοκατάτηνέναρξητηςθεραπείαςόσοκαικατάτηναύξηση τηςδόσης.Ηχρήση τουTOPRESSσεασθενείςμεσοβαρήηπατικήδυσλειτουργίααντενδείκνυται (βλ.παράγραφο4.3). Υπερκαλιαιμία: Όπωςσυμβαίνεικαιμεάλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ και αναστολείς ΜΕΑ, ενδέχεται να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά αν συνυπάρχει νεφρική δυσλειτουργίαή/καικαρδιακήανεπάρκεια (βλέπεπαράγραφο4.5).Συνιστάταιηστενήπαρακολούθηση τωνεπιπέδων τουκαλίου τουορούσεασθενείςπουβρίσκονται υπόκίνδυνο.Η ταυτόχρονηχρήσημεσυμπληρώματακαλίου,καλιοσυντηρητικάδιουρητικά,υποκατάσταταάλατοςπουπεριέχουνκάλιοήάλλαφαρμακευτικάπροϊόντα τα οποία μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου (ηπαρίνη κ.λπ.) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου. Λίθιο: Όπως και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, η ταυτόχρονη χρήση του TOPRESS με λίθιο δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Στένωση αορτικήςήμιτροειδούςβαλβίδας,υπερτροφικήαποφρακτικήμυοκαρδιοπάθεια: Όπωςκαιμεόλους τουςάλλουςαγγειοδιασταλτικούςπαράγοντες,λόγω τηςπαρουσίας της αμλοδιπίνης στο TOPRESS, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια. Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός: Γενικά, οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Συνεπώς, η χρήση του TOPRESS δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Καρδιακή ανεπάρκεια: Λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, ενδέχεται να αναμένονται μεταβολές στη νεφρική λειτουργία σε ευαίσθητα άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, των οποίων η νεφρική λειτουργία πιθανώς να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματοςρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης,ηθεραπείαμεαναστολείςτουμετατρεπτικούενζύμουτηςαγγειοτασίνης (ΜΕΑ)καιανταγωνιστέςτωνυποδοχέωντης αγγειοτασίνηςέχεισυσχετιστείμεολιγουρίαή/καιπροοδευτικήαζωθαιμίακαι (σπανίως)μεοξείανεφρικήανεπάρκειακαι/ήθάνατο.Οιασθενείςμεκαρδιακήανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με αμλοδιπίνη, σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίων III και IV κατά NYHA), η αναφερόμενη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος στην ομάδα υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη ήταν υψηλότερη συγκριτικά με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας. Εντεροπάθεια τύπου κοιλιοκάκης: Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή, χρόνια διάρροια με σημαντική απώλεια βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη,λίγουςμήνεςέωςχρόνιαμετά τηνέναρξη τουφαρμάκου,ηοποίαπιθανώςπροκλήθηκεαπόμία τοπικήκαθυστερημένηαντίδρασηυπερευαισθησίας.Στις βιοψίες εντέρου των ασθενών συχνά παρατηρείται ατροφία των λαχνών. Εάν κάποιος ασθενής εκδηλώσει αυτά τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολμεσαρτάνη,καιεάνδενυπάρχουνάλλεςπροφανείςαιτιολογίες,ηθεραπείαμεολμεσαρτάνηθαπρέπειναδιακόπτεταιαμέσωςκαιδενθαπρέπειναξεκινάειπάλι.Εάν η διάρροια δεν βελτιωθεί κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά τη διακοπή, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο περαιτέρω συμβουλής από ειδικό ιατρό (δηλαδή γαστρεντερολόγο). Φυλετικές διαφορές: Όπως και με όλους τους άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, η αντιυπερτασική δράση του TOPRESS είναι κάπως ασθενέστερη σε ασθενείς της μαύρης φυλής από ότι σε ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή, πιθανώς λόγω του υψηλότερου επιπολασμού καταστάσεων χαμηλών επιπέδων ρενίνης στον πληθυσμό της μαύρης φυλής με υπέρταση. Ηλικιωμένοι: Η αύξηση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2). Κύηση: Η έναρξη της θεραπείας με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να γίνεται κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να κατευθύνονται προς εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες διαθέτουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση σε εγκυμοσύνη, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ κρίνεται απαραίτητη. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν χρειάζεται, θα πρέπει να αρχίζει εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6). Λοιπά: Όπως με κάθε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο ή ισχαιμική νόσο των εγκεφαλικώναγγείωνμπορείναοδηγήσεισε έμφραγμαμυοκαρδίουήαγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.Αυτό τοφαρμακευτικόπροϊόνπεριέχειλακτόζη.Οιασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης : Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τον συνδυασμό του TOPRESS: Να λαμβάνονται υπόψη κατά τη συγχορήγηση. Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες: Η αντιυπερτασική δράση του TOPRESS μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. α-αποκλειστές, διουρητικά). Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με το συστατικό μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, που περιέχεται στο TOPRESS: Δεν συνιστάται η συγχορήγηση: Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένη: Δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)μέσω τηςσυνδυασμένηςχρήσηςαναστολέωνΜΕΑ,αποκλειστών τωνυποδοχέωναγγειοτασίνης ΙΙήαλισκιρένηςσυσχετίζεταιμε υψηλότερησυχνότηταεμφάνισηςανεπιθύμητωνενεργειών,όπωςυπόταση,υπερκαλιαιμίακαιμειωμένηνεφρικήλειτουργία (συμπεριλαμβανομένηςτηςοξείαςνεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα ο οποίος επιδρά στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1). Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου: Η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη, αναστολείς ΜΕΑ) είναι δυνατόναοδηγήσεισεαύξηση τουκαλίου τουορού (βλέπεπαράγραφο4.4).Ανπρόκειταινασυνταγογραφηθούνφαρμακευτικάπροϊόνταπουεπηρεάζουν ταεπίπεδα τουκαλίουσεσυνδυασμόμετοTOPRESS,συνιστάταιηπαρακολούθησητωνεπιπέδωντουκαλίουτουορού. Λίθιο: Αναστρέψιμεςαυξήσειςτωνσυγκεντρώσεωνλιθίου του ορού και της τοξικότητας έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και, σπάνια, με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ. Συνεπώς, η συγχορήγησηTOPRESS και λιθίου δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν η συγχορήγηση τουTOPRESS και λιθίου αποδειχτεί αναγκαία, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό. Συγχορήγηση που απαιτεί προσοχή: Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (>3 g/ημέρα) και των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ: Όταν χορηγούνται ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ παράλληλα με ΜΣΑΦ, είναι δυνατό να ελαττωθεί η αντιυπερτασική επίδραση. Επιπλέον, η συγχορήγηση ανταγωνιστώντηςαγγειοτασίνης ΙΙκαιΜΣΑΦμπορείνααυξήσειτονκίνδυνοεπιδείνωσηςτηςνεφρικήςλειτουργίαςκαιναοδηγήσεισεαύξησητωνεπιπέδωντουκαλίου στονορό.Επομένως,κατά τηνέναρξη τέτοιαςσυγχορηγούμενηςθεραπείαςσυνιστάταιπαρακολούθηση τηςνεφρικήςλειτουργίας,καθώςκαιηεπαρκήςενυδάτωση του ασθενούς. Ρητίνηδέσμευσηςχολικώνοξέωνκολεσεβελάμη: Ησυγχορήγησημερητίνηδέσμευσηςχολικώνοξέωνυδροχλωρικήςκολεσεβελάμηςμειώνειτησυστηματική έκθεση και τη μέγιστη συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα και μειώνει τον χρόνο ημίσειας ζωής της (t1/2). Η χορήγηση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης τουλάχιστον 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική κολεσεβελάμη μείωσε το αποτέλεσμα της φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της χορήγησης μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης τουλάχιστον 4 ώρες πριν από τη δόση της υδροχλωρικής κολεσεβελάμης (βλέπε παράγραφο 5.2). Επιπλέον πληροφορίες: Μετά από θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο μαγνησίου αλουμινίου) παρατηρήθηκε μέτρια μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της ολμεσαρτάνης. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Η συγχορήγηση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και της πραβαστατίνης δεν προκάλεσε κλινικά σχετιζόμενες επιδράσεις στη φαρμακοκινητική κανενός εκ των δύο συστατικών, σε υγιή άτομα. H ολμεσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντική ανασταλτική επίδραση in vitro στα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 και3Α4καιείχεελάχιστηήκαθόλουεπαγωγικήεπίδρασηστηδραστικότητατουκυτοχρώματοςP450τωνεπίμυων.Δεναναμένονταικλινικάσημαντικέςαλληλεπιδράσεις μεταξύ της ολμεσαρτάνης και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ανωτέρω ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την αμλοδιπίνη που περιέχεται στο TOPRESS: Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη. Αναστολείς του CYP3A4: Η ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνηςμε ισχυρούςήμέτριουςαναστολείς τουCYP3A4 (αναστολείςπρωτεάσης,αντιμυκητιασικά τηςομάδας τωναζολών,μακρολίδες,όπωςη ερυθρομυκίνηκαι η κλαριθρομυκίνη, η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη) ενδέχεται να προκαλέσει σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική επίδραση αυτών των φαρμακοκινητικώνδιαφοροποιήσεωνενδέχεταιναείναιεντονότερηστουςηλικιωμένους.Υπάρχειαυξημένοςκίνδυνοςυπότασης.Συνεπώς,μπορείνααπαιτείταικλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δοσολογίας. Επαγωγείς του CYP3A4: Με τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατάτηδιάρκειαόσοκαιμετάτηνταυτόχρονηφαρμακευτικήχορήγηση, ιδιαιτέρωςμε ισχυρούςεπαγωγείςτουCYP3A4 [δηλαδήριφαμπικίνη,βαλσαμόχορτο (hypericum perforatum)]. Η χορήγηση της αμλοδιπίνης μαζί με γκρέιπφρουτ ή με χυμό γκρέιπφρουτ δεν συνιστάται, καθώς η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι αυξημένη σε ορισμένους ασθενείς με αποτέλεσμα αυξημένες αντιυπερτασικές επιδράσεις.Δαντρολένιο (έγχυση): Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιου δαντρολενίου σεζώα,παρατηρήθηκεθανατηφόροςκοιλιακήμαρμαρυγήκαικαρδιαγγειακήκατέρρειψησεσυνδυασμόμευπερκαλιαιμία.Λόγωτουκινδύνουεμφάνισηςυπερκαλιαιμίας, συνιστάταιηαποφυγήσυγχορήγησηςαποκλειστώνδιαύλωντουασβεστίου,όπωςηαμλοδιπίνη,σεασθενείςεπιρρεπείςσεκακοήθηυπερθερμίακαιστηναντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας. Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Η επίδραση της αμλοδιπίνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική στην αντίστοιχη δράση άλλων αντιυπερτασικών. Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, τηςδιγοξίνηςή τηςβαρφαρίνης.Σιμβαστατίνη:Ησυγχορήγησηπολλαπλώνδόσεωναμλοδιπίνης10mgμαζίμε80mgσιμβαστατίνηςοδήγησεσεαύξηση της έκθεσης στησιμβαστατίνηκατά77%,συγκριτικάμε τησιμβαστατίνηωςμονοθεραπεία.Σεασθενείςπουλαμβάνουναμλοδιπίνη,περιορίστε τηδόση τηςσιμβαστατίνηςσε20mg ημερησίως.Τακρόλιμους:Κατάτησυγχορήγησημεαμλοδιπίνη,υπάρχεικίνδυνοςαυξημένωνεπιπέδωντακρόλιμουςστοαίμα.Προκειμένουνααποφευχθείητοξικότητα του τακρόλιμους, η χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με τακρόλιμους απαιτεί παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και, εφόσον απαιτείται, προσαρμογή της δόσης του. Κυκλοσπορίνη: Σε μια προοπτική μελέτη σε ασθενείς που έχουν υποστεί μεταμόσχευση νεφρού, παρατηρήθηκε μία μέσηαύξηση40%σταελάχισταεπίπεδακυκλοσπορίνης,κατάτησυγχορήγησημεαμλοδιπίνη.ΗσυγχορήγησητουTOPRESSμεκυκλοσπορίνημπορείνααυξήσειτην έκθεση στην κυκλοσπορίνη. Να παρακολουθείτε τα ελάχιστα επίπεδα κυκλοσπορίνης κατά την συγχορήγηση και να μειώνετε τη δόση της κυκλοσπορίνης, όποτε είναι απαραίτητο. 4.6Γονιμότητα,κύησηκαιγαλουχία :Κύηση (βλ.παράγραφο4.3):ΔενυπάρχουνδεδομένασχετικάμετηχρήσητουTOPRESSσεεγκύουςασθενείς.Δεν έχουνπραγματοποιηθείμελέτεςτοξικότηταςσεζώακατάτηναναπαραγωγήμετοTOPRESS.Μεδοξομιλικήολμεσαρτάνη (δραστικόσυστατικότουTOPRESS):Ηχρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑκατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν είναι πλήρως τεκμηριωμένα, εντούτοις, μία μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά τον κίνδυνο με τους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, ενδέχεται να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση, θα πρέπει να κατευθύνονται προς εναλλακτικέςαντιυπερτασικέςθεραπείες,οιοποίεςδιαθέτουν τεκμηριωμένοπροφίλασφάλειαςγιαχρήσησε εγκυμοσύνη, εκτός εάνησυνέχιση τηςθεραπείαςμε ανταγωνιστές τηςαγγειοτασίνης ΙΙκρίνεταιαπαραίτητη.Ότανδιαγνωσθείκύηση,ηθεραπείαμεανταγωνιστές τηςαγγειοτασίνης ΙΙθαπρέπειναδιακόπτεταιαμέσωςκαι, εάν είναι απαραίτητο, να αρχίζει εναλλακτική θεραπεία. Η έκθεση στη θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση έκθεσης σε ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ από το δεύτερο τρίμηνο τηςκύησηςκαιμετά,συνιστάταιυπερηχογραφικόςέλεγχος τηςνεφρικήςλειτουργίαςκαι τουκρανίου.Ταβρέφη τωνοποίωνοιμητέρεςέλαβανανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο υπότασης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).Αμλοδιπίνη (δραστικό συστατικό τουTOPRESS): Στοιχεία από περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων κύησης που είχαν εκτεθεί στο φάρμακο δεν υποδεικνύουν ότι η αμλοδιπίνη ή άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων ασβεστίου έχουν βλαπτική επίδραση στην υγεία του εμβρύου. Ωστόσο, πιθανώς υπάρχει ο κίνδυνος παράτασης του τοκετού. Κατά συνέπεια, το TOPRESS δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης και αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Θηλασμός: Η ολμεσαρτάνη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν η ολμεσαρτάνη περνά στο ανθρώπινο γάλα. Η αμλοδιπίνηαπεκκρίνεταιστομητρικόγάλα.Τοποσοστότηςμητρικήςδόσηςπουλαμβάνεταιαπότοβρέφοςέχειεκτιμηθείμεδιάστημαμεταξύ1ουκαι3ουτεταρτημορίου 3 – 7%, με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή. Κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το TOPRESS δεν συνιστάται και κατά τη διάρκεια του θηλασμού προτείνονται εναλλακτικές θεραπείες, οι οποίες διαθέτουν καλύτερα τεκμηριωμένα προφίλ ασφάλειας, ιδιαίτερα κατά τον θηλασμό νεογνού ή πρόωρου βρέφους.Γονιμότητα:Σεορισμένουςασθενείςπουέλαβανθεραπείαμεαποκλειστέςτωνδιαύλωνασβεστίου,έχουναναφερθείαναστρέψιμεςβιοχημικέςμεταβολέςστην κεφαλή των σπερματοζωαρίων. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα είναι ανεπαρκή. Σε μία μελέτη σε επίμυες, βρέθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις στη γονιμότητα των αρρένων (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων : Το TOPRESS έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική θεραπεία μπορεί να παρουσιαστούν περιστασιακά ζάλη, κεφαλαλγία, ναυτία ή κόπωση, με ενδεχόμενο αποτέλεσμα τη μείωση της ικανότητας αντίδρασης. Συνιστάται προσοχή, ιδιαιτέρως κατά την έναρξη της θεραπείας. 4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες: Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας μεTOPRESS είναι περιφερικό οίδημα (11,3%), κεφαλαλγία (5,3%) και ζάλη (4,5%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του TOPRESS από κλινικές δοκιμές, μετεγκριτικές μελέτες ασφαλείας και αυθόρμητες αναφορές συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα, καθώς και οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τα επί μέρους συστατικά, μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και αμλοδιπίνη,μεβάσητογνωστόπροφίλασφαλείαςαυτώντωνουσιών.Οιακόλουθεςορολογίεςέχουνχρησιμοποιηθείγιατηνταξινόμησητηςσυχνότηταςεμφάνισηςτων ανεπιθύμητων ενεργειών: Πολύ συχνές (≥1/10). Συχνές (≥1/100 έως <1/10). Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100). Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000). Πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). ΚατηγορίαοργανικούσυστήματοςMedDRA Ανεπιθύμητεςενέργειες Συχνότητα Συνδυασμός ολμεσαρτάνης/ αμλοδιπίνης Ολμεσαρτάνη Αμλοδιπίνη Διαταραχές τουαιμοποιητικούκαι τουλεμφικού συστήματος Λευκοπενία Πολύσπάνιες Θρομβοπενία Όχισυχνές Πολύσπάνιες Διαταραχές τουανοσοποιητικούσυστήματος Αλλεργικήαντίδραση/ Υπερευαισθησίασεφάρμακο Σπάνιες Πολύσπάνιες Αναφυλακτικήαντίδραση Όχισυχνές Διαταραχές τουμεταβολισμούκαι τηςθρέψης Υπεργλυκαιμία Πολύσπάνιες Υπερκαλιαιμία Όχισυχνές Σπάνιες Υπερτριγλυκεριδαιμία Συχνές Υπερουριχαιμία Συχνές Ψυχιατρικέςδιαταραχές Σύγχυση Σπάνιες Κατάθλιψη Όχισυχνές Αϋπνία Όχισυχνές Ευερεθιστότητα Όχισυχνές Γενετήσιαορμήμειωμένη Όχισυχνές Μεταβολές τηςδιάθεσης (συμπεριλαμβανομένου τουάγχους) Όχισυχνές Διαταραχές τουνευρικούσυστήματος Ζάλη Συχνές Συχνές Συχνές Δυσγευσία Όχισυχνές Κεφαλαλγία Συχνές Συχνές Συχνές (ιδιαίτεραστην έναρξη τηςαγωγής) Υπερτονία Πολύσπάνιες Υπαισθησία Όχισυχνές Όχισυχνές Λήθαργος Όχισυχνές Παραισθησία Όχισυχνές Όχισυχνές Περιφερικήνευροπάθεια Πολύσπάνιες Ζάληθέσης Όχισυχνές Διαταραχήύπνου Όχισυχνές Υπνηλία Συχνές Συγκοπή Σπάνιες Όχισυχνές Τρόμος Όχισυχνές Εξωπυραμιδικήδιαταραχή Μηγνωστές Οφθαλμικέςδιαταραχές Οπτικήδιαταραχή (συμπεριλαμβανομένης τηςδιπλωπίας) Συχνές Διαταραχές τουωτόςκαιλαβυρίνθου Εμβοές Όχισυχνές Ίλιγγος Όχισυχνές Όχισυχνές Καρδιακέςδιαταραχές Στηθάγχη Όχισυχνές Όχισυχνές (συμπεριλα-μβανομένης τηςστηθάγχης) Αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης βραδυκαρδίας,κοιλιακής ταχυκαρδίαςκαι κολπικήςμαρμαρυγής) Όχισυχνές Έμφραγμα τουμυοκαρδίου Πολύσπάνιες Αίσθημαπαλμών Όχισυχνές Όχισυχνές Ταχυκαρδία Όχισυχνές Αγγειακέςδιαταραχές Υπόταση Όχισυχνές Σπάνιες Όχισυχνές Ορθοστατικήυπόταση Όχισυχνές Έξαψη Σπάνιες Συχνές Αγγειίτιδα Πολύσπάνιες Διαταραχές τουαναπνευστικούσυστήματος, του θώρακακαι τουμεσοθωράκιου Βρογχίτιδα Συχνές Βήχας Όχισυχνές Συχνές Όχισυχνές Δύσπνοια Όχισυχνές Συχνές Φαρυγγίτιδα Συχνές Ρινίτιδα Συχνές Όχισυχνές Διαταραχές τουγαστρεντερικούσυστήματος Κοιλιακόάλγος Συχνές Συχνές Μεταβολήστιςσυνήθειες του εντέρου (συμπεριλαμβανομένης τηςδιάρροιαςκαι της δυσκοιλιότητας) Συχνές Δυσκοιλιότητα Όχισυχνές Διάρροια Όχισυχνές Συχνές Ξηροστομία Όχισυχνές Όχισυχνές Δυσπεψία Όχισυχνές Συχνές Συχνές Γαστρίτιδα Πολύσπάνιες Γαστρεντερίτιδα Συχνές Υπερπλασία τωνούλων Πολύσπάνιες Ναυτία Όχισυχνές Συχνές Συχνές Παγκρεατίτιδα Πολύσπάνιες Άλγοςάνωκοιλιακήςχώρας Όχισυχνές Έμετος Όχισυχνές Όχισυχνές Όχισυχνές Εντεροπάθεια τύπουκοιλιοκάκης (βλ. παράγραφο4.4) Πολύσπάνιες Διαταραχές τουήπατοςκαι τωνχοληφόρων Ηπατικά ένζυμααυξημένα Συχνές Πολύσπάνιες (κυρίωςσυμβατέςμε χολόσταση) Ηπατίτιδα Πολύσπάνιες Ίκτερος Πολύσπάνιες Διαταραχές τουδέρματοςκαι τουυποδόριου ιστού Αλωπεκία Όχισυχνές Αγγειονευρωτικόοίδημα Σπάνιες Πολύσπάνιες Αλλεργικήδερματίτιδα Όχισυχνές Πολύμορφο ερύθημα Πολύσπάνιες Εξάνθημα Όχισυχνές Όχισυχνές Αποφολιδωτικήδερματίτιδα Πολύσπάνιες Υπεριδρωσία Όχισυχνές Φωτοευαισθησία Πολύσπάνιες Κνησμός Όχισυχνές Όχισυχνές Πορφύρα Όχισυχνές ΟίδημαQuincke Πολύσπάνιες Εξάνθημα Όχισυχνές Όχισυχνές Όχισυχνές Δυσχρωματισμόςδέρματος Όχισυχνές Τοξική επιδερμικήνεκρόλυση Μηγνωστή ΣύνδρομοStevens-Johnson Πολύσπάνιες Κνίδωση Σπάνιες Όχισυχνές Πολύσπάνιες