Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #179

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Retaform 500 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Retaform 750 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Retaform 1000 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Retaform 500 mg, περιέχει 500 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης που αντιστοιχεί σε 390 mg μετφορμίνης. Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Retaform 750 mg, περιέχει 750 mg υδροχλωρικής μετφορμίνηςπουαντιστοιχείσε585mgμετφορμίνης.ΚάθεδισκίοπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςRetaform1000mg,περιέχει1000mgυδροχλωρικήςμετφορμίνηςπουαντιστοιχείσε780mgμετφορμίνης.Γιατονπλήρηκατάλογοτωνεκδόχων,βλ.παράγραφο6.1. 3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης. Retaform 500 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης: Λευκό ή υπόλευκο, σε σχήμα καψακίου, 16,50 mm x 8,20 mm μη επικαλυμμένο δισκίο, με χαραγμένη την ένδειξη «XR500» στη μία πλευρά και χωρίς καμία ένδειξη στην άλλη πλευρά τουδισκίου.Retaform750mgδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσης:Λευκόήυπόλευκο,σεσχήμακαψακίου,19,60mmx9,30mmμηεπικαλυμμένοδισκίο,μεχαραγμένητηνένδειξη«XR750»στημίαπλευράκαιχωρίςκαμίαένδειξηστηνάλληπλευράτουδισκίου.Retaform1000mgδισκία παρατεταμένηςαποδέσμευσης:Λευκόήυπόλευκο,σεσχήμακαψακίου,21,10mmx10,10mmμηεπικαλυμμένοδισκίο,μεχαραγμένητηνένδειξη«XR1000»στημίαπλευράκαιχωρίςκαμίαένδειξηστηνάλληπλευράτουδισκίου. 4.ΚΛΙΝΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ4.1Θεραπευτικέςενδείξεις Θεραπείατουσακχαρώδηδιαβήτητύπου2σεενήλικες,ειδικάσευπέρβαρουςασθενείς,ότανηδίαιτακαιηάσκησημόνεςτουςδενκαταλήγουνσεεπαρκήγλυκαιμικόέλεγχο.ΤαδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςRetaformμπορούνναχρησιμοποιηθούνωςμονοθεραπείαήωςσυνδυασμό μεάλλουςαπότουστόματοςαντιδιαβητικούςπαράγοντες,ήμε ινσουλίνη.Σεπαχύσαρκουςενήλικεςασθενείςμεδιαβήτητύπου2οιοποίοιέχουντύχειθεραπείαςμεμετφορμίνησανθεραπείαπρώτηςγραμμήςύστερααπόαποτυχίαδίαιτας,έχειπαρουσιαστείμείωσητωνεπιπλοκώντουδιαβήτη (βλ.παράγραφο5.1). Δοσολογίακαιτρόποςχορήγησης Δοσολογία Ενήλικεςμεφυσιολογικήνεφρικήλειτουργία (GFR>90mL/min)Μονοθεραπείακαισυνδυασμόςμεάλλουςαπότουστόματοςαντιδιαβητικούςπαράγοντες: - Ησυνήθηςδόσηέναρξηςείναι1δισκίοRetaform500mgμίαφοράτηνημέρα. - Μετάαπό10με15ημέρες,συνιστάταιπροσαρμογήτηςδοσολογίαςβάσειτωνμετρήσεωντηςγλυκόζηςτουαίματος.Αργήαύξησητηςδόσηςμπορείναβελτιώσειτηγαστρεντερικήανεκτικότητα.Ημέγιστησυνιστώμενηδόσηείναι4δισκίαRetaform500mgημερησίως. - Οιαυξήσειςτηςδοσολογίαςπρέπειναγίνονταισεπολλαπλάσιατων500mgκάθε10–15ημέρες,μέχριτομέγιστοτων2000mgμίαφοράτηνημέραμετοβραδινόγεύμα.ΕάνδενεπιτυγχάνεταιγλυκαιμικόςέλεγχοςμεRetaform 2000mgμίαφοράτηνημέρα,πρέπειναεξετάσετετοενδεχόμενο χορήγησηςRetaformδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσης1000mgδύοφορέςτηνημέρα,καιμετιςδύοδόσειςχορηγούμενεςμεφαγητό.Εάνεξακολουθείναμηνεπιτυγχάνεταιγλυκαιμικόςέλεγχος,πρέπειναγίνειμετάταξητωνασθενώνστασυμβατικάδισκίαμετφορμίνηςσεμίαμέγιστη δόσητων3000mgημερησίως. - Σεασθενείςπουείναιήδησεθεραπείαμεδισκίαμετφορμίνης,ηδόσηέναρξης τουRetaformδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςπρέπειναείναι ισοδύναμημε τηνημερήσιαδόσηδισκίωνμετφορμίνηςάμεσηςαποδέσμευσης.Σεασθενείςπουείναισεθεραπείαμεμετφορμίνηπάνωαπό 2000mgημερησίως,ημετάταξησεRetaformδενσυνιστάται. - Εάνπρόκειταιναγίνειμετάταξηαπόάλλοναπότουστόματοςαντιδιαβητικόπαράγοντα:διακόψτετονάλλονπαράγοντακαιξεκινήστε τηνλήψηRetaformδισκίωνπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςστηδόσηπουυποδεικνύεταιπαραπάνω. - ΤαRetaform750mgδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςήRetaform1000mgδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςπροορίζονταιγιαασθενείςπουέχουνήδηυποβληθείσεθεραπείαμεδισκίαμετφορμίνης (παρατεταμένηςήάμεσηςαποδέσμευσης). - ΗδόσητουRetaform750mgήτουRetaform1000mg δισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςπρέπειναείναι ισοδύναμημετηνημερήσιαδόσητωνδισκίωνμετφορμίνης(παρατεταμένηςήάμεσηςαποδέσμευσης),μέχριμιαςμέγιστηςδόσης1500mgή2000mgαντίστοιχα,ηοποίαχορηγείται μετοβραδινόγεύμα. Συνδυασμόςμε ινσουλίνη: Ημετφορμίνηκαιη ινσουλίνημπορείναχρησιμοποιηθούνσεσυνδυασμένηθεραπείαγιατηνεπίτευξηκαλύτερουγλυκαιμικούελέγχου.ΗσυνήθηςδόσηέναρξηςτωνδισκίωνπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςRetaformείναι1δισκίοτων500mgμίαφοράτηνημέρα,ενώ ηδοσολογία ινσουλίνηςπροσαρμόζεταιβάσειτωνμετρήσεωντηςγλυκόζηςτουαίματος.Σεασθενείςπουλαμβάνουνήδηθεραπείαμεμετφορμίνηκαι ινσουλίνησεσυνδυασμένηθεραπεία,ηδόσητουRetaform 750mg ήτουRetaform1000mgδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσης πρέπεινα είναι ισοδύναμημετηνημερήσιαδόσηδισκίωνμετφορμίνηςμέχριενόςμέγιστου1500mgή2000mgαντίστοιχα,ηοποίαχορηγείταιμετοβραδινόγεύμα,ενώηδοσολογία ινσουλίνηςπροσαρμόζεταιβάσειτωνμετρήσεωντηςγλυκόζηςτουαίματος. Ηλικιωμένοιασθενείς: Λόγωτουενδεχόμενου μειωμένηςνεφρικήςλειτουργίαςσεηλικιωμένουςασθενείς,ηδόσημετφορμίνηςπρέπειναπροσαρμόζεταιανάλογαμετηνεφρικήλειτουργία.Απαιτείταιτακτικήεκτίμησητηςνεφρικήςλειτουργίας(βλ.παράγραφο4.4). Aσθενείςμενεφρικήανεπάρκεια OGFRθαπρέπεινααξιολογείταιπριναπό τηνέναρξητηςθεραπείαςμεπροϊόνταπουπεριέχουνμετφορμίνηκαιτουλάχιστονετησίωςστησυνέχεια.Σεασθενείςμεαυξημένοκίνδυνοπεραιτέρωπροόδουτηςνεφρικήςδυσλειτουργίαςκαιστουςηλικιωμένους,ηνεφρικήλειτουργίαπρέπεινααξιολογείταισυχνότερα,π.χ.κάθε3-6μήνες. GFR (mL /min) Συνολικήμέγιστηημερήσιαδόση Πρόσθετεςεκτιμήσεις 60 -89 2000mg Hμείωση τηςδόσηςπρέπειναεκτιμηθείσεσχέσημε τηνμείωση τηςνεφρικήςλειτουργίας 45 -59 2000mg Οιπαράγοντεςπουμπορείνααυξήσουν τονκίνδυνογαλακτικήςοξέωσης (βλέπεπαράγραφο4.4)πρέπειναεπανεξεταστούνπρινεξεταστείηέναρξηθεραπείαςμεμετφρομίνη. Ηαρχικήδόσηείναι το πολύ, τομισό τηςμέγιστηςδόσης. 30 -44 1000mg <30 - ΗχορήγησηΜετφορμίνηςαντενδείκνυται Παιδιατρικόςπληθυσμός Απουσίαδιαθέσιμωνδεδομένων,τοRetaformδενπρέπειναχορηγείταισταπαιδιά. 4.3Αντενδείξεις •Υπερευαισθησίαστηδραστικήουσίαήσεκάποιοαπόταέκδοχαπουαναφέρονταιστηνπαράγραφο6.1 • Οποιουδήποτετύπουοξείαμεταβολικήοξέωση (όπωςγαλακτικήοξέωση,διαβητικήκετοξέωση) •Διαβητικόπροκώμα •Σοβαρήνεφρικήανεπάρκεια (GFR<30mL/ min). •Οξείεςκαταστάσειςπουενδεχομένωςσυνοδεύονταιαπόμεταβολή τηςνεφρικήςλειτουργίαςόπως: -αφυδάτωση, -βαριάλοίμωξη, -καταπληξία •Νόσημα τοοποίομπορείναπροκαλέσει ιστικήυποξία (ιδίωςηοξείαφάσηήηεπιδείνωσηχρόνιαςνόσου)όπως: -άρσηαντιρρόπησης καρδιακήςανεπάρκειας,-αναπνευστικήανεπάρκεια,-πρόσφατοέμφραγματουμυοκαρδίου,-καταπληξία-Ηπατικήανεπάρκεια,οξείαδηλητηρίασημεοινόπνευμα,αλκοολισμός 4.4ΕιδικέςπροειδοποιήσειςκαιπροφυλάξειςκατάτηχρήσηΓαλακτικήοξέωση: Ηγαλακτικήοξέωση, μια πολύ σπάνια, αλλά σοβαρή, μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή της καρδιοαναπνευστικής νόσου ή της σήψης. Η συσσώρευση μετφορμίνης εμφανίζεται σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικήςοξέωσης.Σεπερίπτωσηαφυδάτωσης(σοβαρήδιάρροιαήέμετος,πυρετόςήμειωμένηπρόσληψηυγρών),ηχορήγησημετφορμίνηςπρέπειναδιακόπτεταιπροσωρινάκαισυνιστάταιναδίνονταιοδηγίεςστουςασθενείςναενημερώνουντονγιατρόήτονφαρμακοποιότους.Ηχορήγηση φαρμακευτικώνπροϊόντωνπουμπορούνναπροκαλέσουνοξείαβλάβηστηνεφρικήλειτουργία(όπωςτααντιυπερτασικά,ταδιουρητικάκαιταΜΣΑΦ)πρέπειναξεκινάμεπροσοχήσεασθενείςπουλαμβάνουνμετφορμίνη.Άλλοιπαράγοντεςκινδύνουγιατηγαλακτικήοξέωσηείναιηυπερβολική κατανάλωσηοινοπνεύματος,ηηπατικήανεπάρκεια,οανεπαρκώςελεγχόμενοςδιαβήτης,ηκέτωση,ηπαρατεταμένηνηστείακαιοποιεσδήποτεκαταστάσειςπουσυνδέονταιμετηνυποξία,καθώςκαιηταυτόχρονηχρήσηφαρμακευτικώνπροϊόντωνπουμπορείναπροκαλέσουνγαλακτικήοξέωση (βλέπεπαραγράφους4.3και4.5)Οιασθενείςκαι/ήοιφροντιστέςπρέπειναενημερώνονταιγιατονκίνδυνογαλακτικήςοξέωσης.Ηγαλακτικήοξέωσηχαρακτηρίζεταιαπόοξείαδύσπνοια,κοιλιακόάλγος,μυϊκέςκράμπες,εξασθένισηκαιυποθερμίαπουακολουθείταιαπόκώμα.Σεπερίπτωση ύποπτωνσυμπτωμάτων,οασθενήςπρέπειναδιακόψει τηλήψημετφορμίνηςκαινααναζητήσειάμεση ιατρικήφροντίδα.ΤαδιαγνωστικάεργαστηριακάευρήματαείναιμειωμένοpHαίματος (<7,35),αυξημέναεπίπεδαγαλακτικούστοπλάσμα (>5mmol /L)καιαυξημένοχάσμαανιόντων καιαναλογίαγαλακτικού /πυροσταφυλικού. Νεφρικήλειτουργία: ΟGFRπρέπεινααξιολογείταιπριναπό τηνέναρξη τηςθεραπείαςκαι τακτικάστησυνέχεια,βλέπεπαράγραφο4.2.ΗμετφορμίνηαντενδείκνυταισεασθενείςμεGFR<30mL /minκαιθαπρέπειναδιακόπτεταιπροσωρινά παρουσίασυνθηκώνπουμεταβάλλουντηνεφρικήλειτουργία,βλέπεπαράγραφο4.3. Καρδιακήλειτουργία Ασθενείςμεκαρδιακήανεπάρκειαεμφανίζουνυψηλότεροκίνδυνουποξίαςκαινεφρικήςανεπάρκειας.Σεασθενείςμεσταθερήχρόνιακαρδιακήανεπάρκεια,ημετφορμίνηθαπρέπει ναχρησιμοποιείταιμε τακτικήπαρακολούθηση τηςκαρδιακήςκαινεφρικήςλειτουργίας.Σεασθενείςμεοξείακαιασταθήκαρδιακήανεπάρκεια,ημετφορμίνηαντενδείκνυται (βλ.παράγραφο4.3). Διαχείριση ιωδιωμένωνσκιαγραφικώνμέσων Ηενδοαγγειακήχορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικώνμέσωνμπορείναοδηγήσεισενεφροπάθειαεπαγόμενηαπόσκιαγραφικό,μεαποτέλεσμα τησυσσώρευσημετφορμίνηςκαιαυξημένοκίνδυνοεμφάνισηςγαλακτικήςοξέωσης.Ημετφορμίνηπρέπειναδιακόπτεταιπριναπόήκατά τονχρόνο τηςδιαδικασίαςαπεικόνισηςκαινα μηναρχίσειξανάμέχρι τουλάχιστον48ώρεςμετά,υπό τηνπροϋπόθεσηότιηνεφρικήλειτουργίαέχειαξιολογηθείεκνέουκαιδιαπιστωθείότιείναισταθερή (βλέπεπαραγράφους4.2και4.5). Χειρουργικήεπέμβαση: Ημετφορμίνηπρέπειναδιακόπτεταικατά τονχρόνο τηςχειρουργικής επέμβασηςυπόγενική,ραχιαίαήεπισκληρίδιοαναισθησία.Ηθεραπείαμπορείνααρχίσειξανάόχινωρίτερααπό48ώρεςμετάαπότηχειρουργικήεπέμβασηήτηνσυνέχισητηςαπότουστόματοςσίτισηςκαιυπότηνπροϋπόθεσηότιηνεφρικήλειτουργίαέχειαξιολογηθείεκνέουκαιδιαπιστωθεί ότιείναισταθερή.Άλλεςπροφυλάξεις:Όλοιοιασθενείςπρέπεινασυνεχίσουντηδίαιτάτουςμεμίακανονικήκατανομήπρόσληψηςυδατανθράκωνκατάτηδιάρκειατηςημέρας.Οιπαχύσαρκοιασθενείςπρέπεινασυνεχίζουντηνυποθερμιδικήδίαιτάτους.Οισυνήθειςεργαστηριακοίέλεγχοιγια τηνπαρακολούθησητουδιαβήτηπρέπειναπραγματοποιούνταιτακτικά.Ημετφορμίνημόνητηςδενπροκαλείποτέυπογλυκαιμία,ανκαιπρέπειναδίνεταιπροσοχήότανχρησιμοποιείταισεσυνδυασμόμε ινσουλίνηήάλλααπότουστόματοςαντιδιαβητικά(π.χ.σουλφονυλουρίεςήμεγλιτινίδες). Τακελύφητουδισκίουμπορείναεμφανίζονταιστακόπρανα.Οιασθενείςναενημερώνονταιότιαυτόείναιφυσιολογικό. 4.5Αλληλεπιδράσειςμεάλλαφαρμακευτικάπροϊόντακαιάλλεςμορφέςαλληλεπίδρασης ΗταυτόχρονηχρήσηδενσυνιστάταιΟινόπνευμαΗοξείαδηλητηρίαση μεοινόπνευμασχετίζεταιμεαυξημένοκίνδυνογαλακτικήςοξέωσης, ιδίωςσεπερίπτωση: -νηστείαςήυποσιτισμού, -ηπατικήςανεπάρκειας Ιωδιωμένασκιαγραφικάμέσα Ημετφορμίνηπρέπειναδιακόπτεταιπριναπόήκατάτονχρόνοτηςδιαδικασίαςαπεικόνισηςκαιναμηναρχίσειξανάμέχριτουλάχιστον48ώρεςμετά,υπότηνπροϋπόθεσηότιηνεφρικήλειτουργίαέχειαξιολογηθείεκνέουκαιδιαπιστωθείότιείναισταθερή (βλέπε παραγράφους4.2και4.4).ΣυνδυασμοίπουαπαιτούνπροφυλάξειςκατάτηχρήσηΟρισμέναφαρμακευτικάπροϊόνταενδέχεταιναεπηρεάσουναρνητικάτηνεφρικήλειτουργία,τοοποίοενδέχεταινααυξήσειτονκίνδυνογαλακτικήςοξέωσης,π.χ.ΜΣΑΦ,συμπεριλαμβανομένωντωνεπιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων ΜΕΑ, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικήςλειτουργίας. Φαρμακευτικάπροϊόνταμεενδογενήυπεργλυκαιμικήδράση(π.χ.ταγλυκοκορτικοειδή-συστηματικήχορήγησηκαιτοπικήεφαρμογή-καιτασυμπαθομιμητικά). Μπορείναχρειάζεταισυχνότερηπαρακολούθησητηςγλυκόζηςτουαίματος, ιδιαίτεραστηναρχήτηςθεραπείας. Ανχρειαστεί,προσαρμόστετηνδοσολογίατηςμετφορμίνηςκατάτηθεραπείαμετοαντίστοιχοφάρμακοκαικατάτηδιακοπήτου.ΜεταφορείςΟργανικώνΚατιόντων (OCT)ΗμετφορμίνηείναιυπόστρωμακαιτωνδύομεταφορέωνOCT1καιOCT2.Ησυγχορήγησητηςμετφορμίνηςμε: -ΑναστολείςτηςOCT1 (όπωςηβεραπαμίλη)μπορείναμειώσουντηναποτελεσματικότητατηςμετφορμίνης. -ΕπαγωγείςτουOCT1 (όπωςηριφαμπικίνη)μπορείνααυξήσουντηνγαστρεντερικήαπορρόφησηκαιτηναποτελεσματικότητατηςμετφορμίνης. -ΑναστολείςτουOCT2 (όπωςησιμετιδίνη,ηντολυτεγκραβίρη,ηρανολαζίνη,ητριμεθοπρίμη,ηβανδετανίμπη,η ισαβουκοναζόλη)μπορείναμειώσουντηννεφρικήαποβολήτηςμετφορμίνηςκαικατάσυνέπειαναοδηγήσουνσεαύξησητηςσυγκέντρωσηςτηςμετφορμίνηςστοπλάσμα. -ΑναστολείςτουOCT1καιOCT2 (όπωςκριζοτινίμπη,ολαπαρίμπη)μπορείναμεταβάλλουντηναποτελεσματικότητακαιτηνεφρικήκάθαρσητηςμετφορμίνης. Συνιστάται επομένως προσοχή, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με μετφορμίνη, καθώς η συγκέντρωση μετφορμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί. Εάν χρειάζεται, μπορεί να εξετασθεί προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης καθώς οι αναστολείς/επαγωγείςOCTμπορείναμεταβάλλουντηναποτελεσματικότητατηςμετφορμίνης. 4.6Γονιμότητα,κύησηκαιγαλουχία ΚύησηΟμηελεγχόμενοςδιαβήτηςκατάτηνκύηση(διαβήτηςκύησηςήπροϋπάρχων)σχετίζεταιμεαυξημένοκίνδυνοσυγγενώνανωμαλιώνκαιπεριγεννητικής θνησιμότητας. Περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση της μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δεν δείχνει αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στην ανάπτυξη μετά τον τοκετό (βλ.παράγραφο5.3).Ότανηασθενήςσχεδιάζειναμείνειέγκυοςκαικατά τηδιάρκεια τηςεγκυμοσύνης,συνιστάταιοδιαβήτηςναμηνθεραπεύεταιμεμετφορμίνη,αλλάναχρησιμοποιείται ινσουλίνηγια τηδιατήρηση τωνεπιπέδωνγλυκόζης τουαίματοςσεόσο τοδυνατόν πιοφυσιολογικάεπίπεδα,προκειμένουναμειώνεταιοκίνδυνοςεμβρυϊκώνδυσπλασιών.ΓαλουχίαΗμετφορμίνηαπεκκρίνεταιστομητρικόγάλα.Δενπαρατηρήθηκανανεπιθύμητεςενέργειεςσενεογνά/βρέφηπουθηλάζουν.Εντούτοις,λόγωπεριορισμένωνδιαθέσιμωνστοιχείων,οθηλασμός δενσυνιστάταικατάτηθεραπείαμεμετφορμίνη.Ηαπόφασηγιατοανθαδιακοπείοθηλασμόςθαπρέπειναπραγματοποιείταιλαμβάνονταςυπόψητοόφελοςτουθηλασμούκαιτονενδεχόμενοκίνδυνοπαρενεργειώνγιατοπαιδί.ΓονιμότηταΗγονιμότητατωναρρένωνήθηλέωναρουραίων παρέμεινε ανεπηρέαστη από τη μετφορμίνη όταν χορηγήθηκε σε δόσεις τόσο υψηλές όσο 600 mg/kg/ημέρα, το οποίο είναι περίπου τρεις φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη ημερήσια δόση με βάση συγκρίσεις επιφάνειας σώματος. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης καιχειρισμούμηχανημάτων Ημονοθεραπείαμεμετφορμίνηδενπροκαλείυπογλυκαιμίακαικατάσυνέπειαδενεπηρεάζειτην ικανότηταοδήγησηςήχειρισμούμηχανών.Ωστόσο,θαπρέπειναεφιστάταιηπροσοχήτωνασθενώνσχετικάμετονκίνδυνουπογλυκαιμίαςότανηυδροχλωρική μετφορμίνηχρησιμοποιείταισεσυνδυασμόμεάλλουςαντιδιαβητικούςπαράγοντες (π.χ.σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη,ήμεγλιτινίδια). 4.8Ανεπιθύμητεςενέργειες Σεδεδομέναμετάτηνκυκλοφορίατουπροϊόντοςκαισεελεγχόμενεςκλινικέςδοκιμές,ηαναφοράανεπιθύμητωνενεργειώνσε ασθενείςπουυποβάλλονταισεθεραπείαμευδροχλωρικήμετφορμίνησεμορφήδισκίωνπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςήτανπαρόμοιαςφύσηςκαισοβαρότηταςμεεκείνηπουαναφέρθηκεσεασθενείςπουυποβλήθηκανσεθεραπείαμευδροχλωρικήμετφορμίνηάμεσηςαποδέσμευσης.Κατά τηνέναρξητηςθεραπείας,οιπιοσυχνέςανεπιθύμητεςενέργειεςπεριλαμβάνουνναυτία,έμετο,διάρροια,κοιλιακόάλγοςκαιαπώλειατηςόρεξης,οιοποίεςστιςπερισσότερεςπεριπτώσειςεξαφανίζονταιαυτόματα.Οιακόλουθεςανεπιθύμητεςενέργειεςμπορείναεμφανιστούνκατάτηδιάρκεια θεραπείαςμεδισκίαυδροχλωρικήςμετφορμίνηςπαρατεταμένηςαποδέσμευσης.Ησυχνότηταεμφάνισηςαυτώνκαθορίζεταιωςακολούθως:πολύσυχνές (≥1/10),συχνές (≥1/100και<1/10),όχισυχνές (≥1/1000και<1/100),σπάνιες (≥1/10.000και<1/1.000),πολύσπάνιες (<1/10.000). Εντόςκάθεκατηγορίαςσυχνότηταςεμφάνισης,οιανεπιθύμητεςενέργειεςπαρατίθενταικατάφθίνουσασειράσοβαρότητας.Διαταραχέςμεταβολισμούκαιτηςθρέψης Πολύσπάνιες: - Γαλακτικήοξέωση (βλ.παράγραφο4.4Ειδικέςπροειδοποιήσειςκαιπροφυλάξειςκατάτηχρήση). -ΜείωσηαπορρόφησηςτηςβιταμίνηςB 12 μεμείωσητωνεπιπέδωντηςστονορόσεασθενείςυπόμακροχρόνιαθεραπείαμεμετφορμίνη.Συνιστάταιναλαμβάνεταιυπόψηαυτήηαιτιολογίαότανοασθενήςεμφανίζειμεγαλοβλαστικήαναιμία. Διαταραχέςτουνευρικούσυστήματος Συχνές: ΔιαταραχέςγεύσεωςΔιαταραχέςτουγαστρεντερικού: Πολύσυχνές: Γαστρεντερικέςδιαταραχέςόπωςναυτία,έμετος,διάρροια,κοιλιακόςάλγοςκαιαπώλειατηςόρεξης.Αυτέςοιανεπιθύμητεςενέργειεςσυμβαίνουντιςπερισσότερεςφορέςκατάτην έναρξητηςθεραπείαςκαιεξαφανίζονταιαυτόματαστιςπερισσότερεςπεριπτώσεις.Βραδείααύξησητηςδόσηςμπορείναβελτιώσειεπίσηςτηγαστρεντερικήανεκτικότητα.Διαταραχέςτουήπατοςκαιτωνχοληφόρων: Πολύσπάνιες: Μεμονωμένεςαναφορές:διαταραχέςστιςηπατικέςδοκιμασίες ήηπατίτιδαπουεξαφανίζονταιμετηδιακοπήτηςμετφορμίνης.Διαταραχέςτουδέρματοςκαιτουυποδόριου ιστού: Πολύσπάνιες: Δερματικέςαντιδράσειςόπωςερύθημα,κνησμός,κνίδωση.ΑναφοράπιθανολογούμενωνανεπιθύμητωνενεργειώνΗαναφοράπιθανολογούμενωνανεπιθύμητων ενεργειώνμετάαπότηχορήγησηάδειαςκυκλοφορίαςτουφαρμακευτικούπροϊόντοςείναισημαντική.Επιτρέπειτησυνεχήπαρακολούθησητηςσχέσηςοφέλους-κινδύνουτουφαρμακευτικούπροϊόντος.Ζητείταιαπότουςεπαγγελματίεςτουτομέατηςυγειονομικήςπερίθαλψηςνααναφέρουν οποιεσδήποτεπιθανολογούμενεςανεπιθύμητεςενέργειεςστονΕθνικόΟργανισμόΦαρμάκων,Μεσογείων284,GR-15562Χολαργός,Αθήνα,τηλ:+302132040380/337,φαξ:+302106549585, ιστότοπος:http://www.eof.gr. 4.9Υπερδοσολογία Δενέχειπαρατηρηθείυπογλυκαιμίαμεδόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης μέχρι 85 g, αν και έχει συμβεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η υπέρβαση της δοσολογίας ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο. Η αποτελεσματικότερη μέθοδος για την απομάκρυνση του γαλακτικού οξέος και της μετφορμίνης είναι η αιμοκάθαρση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών. Διγουανίδια Κωδικός ATC: A10BA02. Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντι-υπεργλυκαιμικές ενέργειες, το οποίο μειώνει και τη βασική και τη μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνηςκαικατάσυνέπειαδενδημιουργείυπογλυκαιμία.Ημετφορμίνηείναιδυνατόνναενεργείμέσω3μηχανισμών: -στοήπαρ,μειώνονταςτηνπαραγωγήηπατικήςγλυκόζηςμέσωαναστολήςτηςγλυκονεογένεσηςκαιτηςγλυκογονόλυσης, -στουςμυς,αυξάνονταςτηνευαισθησίαστην ινσουλίνη,βελτιώνονταςτηνπεριφερικήλήψηκαιχρήσηγλυκόζηςκαι -καθυστερώνταςτηναπορρόφησητηςγλυκόζηςαπότοέντερο. Ημετφορμίνηδιεγείρειτηνενδοκυτταρικήσύνθεσητουγλυκογόνουενεργώνταςεπίτηςσυνθετάσηςγλυκογόνου. Ημετφορμίνηαυξάνειτην ικανότηταμεταφοράςόλωντωνμέχρισήμεραγνωστώντύπωνμεμβρανικώνμεταφορέωνγλυκόζης(GLUT).Φαρμακοδυναμικέςεπιδράσεις Σεκλινικές μελέτες,ηχρήσητηςμετφορμίνηςσυσχετίστηκεείτεμεσταθερόβάροςήμεμέτριααπώλειαβάρους.Στονάνθρωπο,ανεξάρτητααπότηδράσητηςεπίτηςγλυκαιμίας,ημετφορμίνηάμεσηςαποδέσμευσηςέχειευνοϊκέςεπιδράσεις επίτουμεταβολισμούτωνλιπιδίων.Αυτόέχειαποδειχθείσε θεραπευτικέςδόσειςσεελεγχόμενεςμέσηςδιάρκειαςήμεγάληςδιάρκειαςκλινικέςδοκιμές:ημετφορμίνηάμεσηςαποδέσμευσηςμειώνειτησυνολικήχοληστερίνη,τηχοληστερίνηLDLκαιταεπίπεδατριγλυκεριδίων.Δενέχειαποδειχθείπαρόμοιαδραστικότηταμετημορφήτηςπαρατεταμένης αποδέσμευσης, πιθανώς λόγω της χορήγησης το βράδυ, και είναι πιθανό να παρατηρηθεί αύξηση των τριγλυκεριδίων. Κλινική αποτελεσματικότητα: Θεραπεία Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου 2 Η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το μακροπρόθεσμο όφελος του εντατικούελέγχουτηςγλυκόζηςτουαίματοςσεενήλικεςασθενείςμεδιαβήτητύπου2,οιοποίοιέλαβαναγωγήμεμετφορμίνηάμεσηςαποδέσμευσηςωςπρώτηγραμμήθεραπείαςμετάτηναποτυχίατηςδίαιτας.Ηανάλυσητωναποτελεσμάτωνσευπέρβαρουςασθενείςπουθεραπεύθηκανμε μετφορμίνηύστερααπόαποτυχίαμεδίαιταμόνο,έχειδείξει: -σημαντικήμείωσητουαπόλυτουκινδύνουοιασδήποτεεπιπλοκήςπουέχεισχέσημετοδιαβήτηστηνομάδαμετφορμίνης(29,8συμβάματα/1.000ασθενείς-χρόνο)έναντιμόνοτηςδίαιτας(43,3συμβάματα/1.000ασθενείς-χρόνο),p=0,0023,καιέναντιτουσυνδυασμούτωνομάδων μονοθεραπείας μεσουλφονυλουρίακαιτηςομάδαςμονοθεραπείαςμε ινσουλίνη (40,1συμβάματα/1.000ασθενείς-χρόνο),p=0,0034 -σημαντικήμείωσητουαπόλυτουκινδύνουθνησιμότηταςπουέχεισχέσημετοδιαβήτη:μετφορμίνη7.5συμβάματα/1000ασθενείς-χρόνο,μόνοδίαιτα12,7συμβάματα/1.000ασθενείς-χρόνο,p=0,017 -σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13.5 συμβάματα/1000 ασθενείς-χρόνο έναντι μόνο δίαιτας 20.6 συμβάματα/1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,011), και έναντι του συνδυασμού των ομάδων μονοθεραπείας με σουλφονυλουρία και της ομάδας μονοθεραπείαςμε ινσουλίνη18,9συμβάματα/1000ασθενείς-χρόνο (p=0,021) -σημαντικήμείωσητουαπόλυτουκινδύνουεμφράγματοςτουμυοκαρδίου:μετφορμίνη11περιστατικά/1000ασθενείς-χρόνο,μόνοδίαιτα18περιστατικά/1.000ασθενείς-χρόνο (p=0,01) Τοανωτέρωαναφερόμενοόφελοςσχετικάμετοκλινικόαποτέλεσμαδενέχειεπαληθευθείότανημετφορμίνηχρησιμοποιείταισαν2 ης γραμμήςθεραπείασεσυνδυασμόμεμιασουλφονυλουρία.Στοδιαβήτητύπου1,οσυνδυασμόςμετφορμίνηςκαι ινσουλίνηςέχειχρησιμοποιηθείσεεπιλεγμένους ασθενείς,αλλάτοκλινικόόφελοςαυτούτουσυνδυασμούδενέχειεπίσημααποδειχθεί. 5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ΑπορρόφησηΜετάαπότουστόματοςχορήγησηδισκίουπαρατεταμένηςαπελευθέρωσηςμετφορμίνης500mg,ηαπορρόφησημετφορμίνηςκαθυστερείσημαντικάσε σύγκρισημετοδισκίοάμεσηςαπελευθέρωσης (Tmaxπουεπιτυγχάνεταισε2,5ώρες)μεT max 7ωρών.Kατόπινμίαςαπότουστόματοςχορήγησης1500mgή750mgυδροχλωρικήςμετφορμίνηςδισκίωνπαρατεταμένηςαποδέσμευσης,ημέσημέγιστησυγκέντρωσητων1193ng/mlστοπλάσμα επιτυγχάνεταισε5ώρεςκατάδιάμεσητιμήκαιμεεύροςαπό4έως12ώρες. Έχειδειχθείότιταδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςτων750mgυδροχλωρικήςμετφορμίνης ήτανβιοϊσοδύναμαμεταδισκία παρατεταμένηςαποδέσμευσης500mgυδροχλωρικήςμετφορμίνης ότανχορηγείται δόση1500mgσεσχέσημετηC max καιτηνAUCσευγιείςεθελοντέςσεκατάστασηνηστείαςκαιμετάαπόχορήγησητροφής.Μετάαπόμίαχορήγησηαπότοστόμαενόςδισκίουμετφορμίνηςπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςμετάαπόγεύμα,οιμέγιστεςσυγκεντρώσειςστοπλάσμαεκ1214ng/ml επιτυγχάνονταικατάμέσοόροσεδιάστημα5ωρώνμεεύρος4έως10ωρών.Ταδισκίαπαρατεταμένηςαπελευθέρωσηςμετφορμίνης1000mgέχουναποδειχθείότιείναιβιοϊσοδύναμαμεδισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςμετφορμίνης500mgσεδόση1000mgσεσχέσημετηCmaxκαι τηνAUCσευγιήάτομαμετάαπόγεύμακαιμεάδειοστομάχι.Σεσταθερήκατάσταση,ομοίωςμετημορφήτηςάμεσηςαποδέσμευσης,ηC max καιηAUC (περιοχήκάτωαπότηνκαμπύλη)δεναυξάνονταιαναλογικάπροςτηχορηγούμενηδοσολογία.Μετάτηναπότουστόματοςχορήγηση2000mg υδροχλωρικήςμετφορμίνηςσεμορφήδισκίωνπαρατεταμένηςαποδέσμευσης,ηAUCείναιόμοιαμεαυτήπουπαρατηρείταιμετάαπόχορήγηση1000mgμετφορμίνηςάμεσηςαποδέσμευσηςδιςημερησίως(b.i.d.). HδιακύμανσητηςC max καιτηςAUCτηςμετφορμίνηςπαρατεταμένηςαποδέσμευσης στο ίδιοάτομο,είναισυγκρίσιμημεαυτήπουπαρατηρείταιμετημετφορμίνηάμεσηςαποδέσμευσης.Όταν2δισκίαπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςμετφορμίνης500mgχορηγούνταιμετάτοφαγητό,ηAUCαυξάνεταικατά70% (αύξησητηςCmaxκατά18%καιηΤmaxεπιμηκύνθηκεελαφρώς κατάπερίπου1ώρα )σεσύγκρισημετηνκατάστασηνηστείας. Όταν1δισκίοπαρατεταμένηςαποδέσμευσηςμετφορμίνης1000mgχορηγείταιμετάτοφαγητό,ηAUC αυξάνεταικατάπερίπου77% (ηC max αυξάνεταικατά26%καιηT max επιμηκύνεταιελαφρώςκατά1ώρα)σεσύγκρισημετην κατάστασηνηστείας.Δενπαρατηρείταισυσσώρευσημετάαπόεπαναλαμβανόμενηχορήγησηδισκίωνπαρατεταμένηςαποδέσμευσης μετφορμίνηςέως2000mg.ΚατανομήΗδέσμευσημετιςπρωτεΐνεςστοπλάσμαείναιαμελητέα.Ημετφορμίνηκαταμερίζεταισταερυθράαιμοσφαίρια.Ημέγιστη τιμήστοαίμαείναιμικρότερηαπότημέγιστητιμήστοπλάσμακαιεμφανίζεταιπερίπουτην ίδιαστιγμή.Ταερυθράαιμοσφαίριαπιθανότατααποτελούνδευτερεύονταχώροκατανομής.Ομέσοςόγκοςκατανομής(Vd)κυμαίνεταιμεταξύ63-276L.ΒιομετασχηματισμόςΗμετφορμίνηαπεκκρίνεται αναλλοίωτησταούρα.Κανέναςμεταβολίτηςδενέχειταυτοποιηθείστονάνθρωπο.ΑποβολήΗκάθαρσητηςμετφορμίνηςαπότουςνεφρούςείναι>400ml/min,δείχνονταςότιημετφορμίνηαποβάλλεταιμεσπειραματικήδιήθησηκαισωληναριακήαπέκκριση.Ύστερααπόχορήγησηδόσηςαπό τοστόμα,οφαινόμενοςτελικόςχρόνοςημίσειαςζωήςτηςαποβολήςείναιπερίπου6,5ώρες.Σεπερίπτωσηδιαταραχήςτηςνεφρικήςλειτουργίαςηνεφρικήκάθαρσημειώνεταιαναλογικάμετηνκάθαρσητηςκρεατινίνηςκαιέτσιοχρόνοςημίσειαςζωήςτηςαποβολήςπαρατείνεται,οδηγώνταςσε αυξημέναεπίπεδαμετφορμίνηςστοπλάσμα.ΧαρακτηριστικάσεειδικέςομάδεςπληθυσμούΝεφρικήανεπάρκειαΤαδιαθέσιμαδεδομένασεασθενείςμεμέτριανεφρικήανεπάρκειαείναιανεπαρκήκαιδενμπορείναγίνειαξιόπιστηεκτίμησητηςσυστηματικήςέκθεσηςστημετφορμίνησεαυτήτην υπο-ομάδαασθενών,συγκριτικάμετουςασθενείςοιοποίοιέχουνφυσιολογικήνεφρικήλειτουργία.Επομένως,ηπροσαρμογήτηςδοσολογίαςθαπρέπειναγίνεταιμεβάσηκλινικάκριτήριααποτελεσματικότητας/ανοχής(βλέπεπαράγραφο4.2). 5.3Προκλινικάδεδομέναγιατηνασφάλεια Προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, αναπαραγωγική τοξικότητα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ6.1Κατάλογοςεκδόχων Μαγνήσιοστεατικό,Άνυδροκολλοειδέςπυρίτιο,ΠοβιδόνηΚ30,Υπρομελλόζη 6.2Ασυμβατότητες Δενεφαρμόζεται. 6.3Διάρκειαζωής 2χρόνια 6.4Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςκατάτηνφύλαξητουπροϊόντος Αυτότοφαρμακευτικόπροϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα δισκία διατίθεται σε συσκευασίες κυψέλης (blister) από PVC/Aluminium οι οποίες περιέχουν 28 ή 56 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη κυκλοφορίας. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψηςκαιάλλοςχειρισμός Καμίαειδικήυποχρέωσηγιααπόρριψη.Κάθεαχρησιμοποίητοφαρμακευτικόπροϊόνήυπόλειμμαπρέπεινααπορρίπτεταισύμφωναμε τιςκατά τόπους ισχύουσεςσχετικέςδιατάξεις. 7.ΚΑΤΟΧΟΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ WinMedicaΑ.Ε.Οιδίποδος 1-3&ΠαράδρομοςΑττικήςΟδού33-35,15238Χαλάνδρι,Αθήνα,ΕλλάδαΤηλ.:+302107488821Fax:+302107488827email: info@winmedica.gr 8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ)ΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 145/17/18-05-2018 (Ορθήεπανάληψη:18-06-2018),146/17/18-05-2018 (Ορθήεπανάληψη: 18-06-2018),18485/17/18-05-2018 (Ορθήεπανάληψη:18-06-2018) 9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΠΡΩΤΗΣΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνίαπρώτηςέγκρισης:18/05/2018 10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣΤΟΥΚΕΙΜΕΝΟΥ 18/05/2018 Τρόποςδιάθεσης: Φαρμακευτικόπροϊόνπουχορηγείταιμε ιατρικήσυνταγή Λ.Τ. RETAFORMPR.TAB500mg/tabBTX56 tabs5,65€,RETAFORMPR.TAB750mg/tabBTX56 tabs6,78€καιRETAFORMPR.TAB1000mg/tabBTX56 tabs8,67€.Οιτιμέςακολουθούντοεκάστοτεδελτίοτιμώνπου εκδίδεταιαπότοαρμόδιοΥπουργείο Η Ο Σ Ε Τ Η σ σ