Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #161

Τι είναι η σχιζοφρένεια; Η σχιζοφρένεια αποτελεί ένα είδος νευροαναπτυξιακής ψυχωτικής διαταραχής, κατά το οποίο ο ασθενής προ- βαίνει στη λήψη αποφάσεων μέσω εκλογίκευσης των ερεθισμάτων που δέχεται, στο χαοτικό πλαίσιο της δικής του παραληρηματικής συλλογιστικής. Σε πολλούς ασθενείς με σχιζοφρένεια, παρατηρούνται –ακόμα από την εμβρυϊκή φάση– λειτουργικές και δομικές αλλαγές στον εγκέφαλό τους, ενώ σε άλλους οι παραπάνω αλλαγές συσσωρεύονται κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, με αποτέλεσμα την εμφάνιση των σχετικών κλινικών συμπτωμάτων κατά την εφηβεία. Πρόκειται για μια ανίατη νόσο με σημαντικές οικονομικές και κοινωνικές συνέπειες για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους (επηρεάζει το 1% του πληθυσμού, 10-15% τα ποσοστά αυτοκτονίας μεταξύ των ασθενών) 2 . Τα ακριβή αίτια της σχιζοφρένειας δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως. Πιστεύεται ότι πρόκειται για μια γενετική νόσο (το στοιχείο της κληρονομικότητας παίζει καθοριστικό ρόλο), η οποία χαρακτηρίζεται από πολλές γονιδιακές μεταλλάξεις που πυροδοτούν εκτεταμένες διαταραχές σε νευροδιαβιβαστές (κυρίως στην ντοπαμίνη) και από έντονα ετερογενή κλινική εικόνα 3 . Οι γονιδιακές μεταλλάξεις είναι κυρίως σημειακές (single-nucleotide polymorphisms, SNPs) και με βάση τις νεότερες μελέτες, οι πιο σημαντικές από αυτές αφορούν διαύλους ασβεστίου, καθώς και ένα micro-RNA που παίζει καθοριστικό ρόλο στη νευρογένεση (miR137) 4 . Οι 4 υποθέσεις, οι οποίες προσπαθούν να ερμηνεύσουν τη σύνθετη παθοφυσιολογία της νόσου, είναι: ● Υπόθεση ντοπαμίνης: έντονη ντοπαμινεργική δραστη- ριότητα στο λιμβικό σύστημα του εγκεφάλου (κυρίως μέσω των υποδοχέων D2). ● Υπόθεση σεροτονίνης: οι σεροτονινεργικοί υποδοχείς 5ΗΤ2A και 5ΗΤ2C, που ρυθμίζουν την απελευθέρωση ντοπαμίνης στο λιμβικό σύστημα, στο φλοιό και στην παρεγκεφαλίδα, είναι υπερδραστήριοι. ● Υπόθεση γλουταμάτης: ανεπαρκής σηματοδότηση μέσω των υποδοχέων NMDA, στους οποίους η γλουταμάτη είναι αγωνιστής. ● Υπόθεση νευρο-φλεγμονής: οξειδωτικό stress λόγω φλεγμονής που επηρεάζει τη μικρογλοία και τα αστρο- κύτταρα 2,6,7. Πώς λειτουργούν τα αντιψυχωσικά φάρμακα; Τα αντιψυχωσικά φάρμακα χωρίζονται σε 2 κατηγορίες: τα φάρμακα 1ης γενιάς και τα 2ης γενιάς (ή άτυπα αντιψυχω- σικά). Η πλειοτροπική δράση των αντιψυχωσικών φαρμάκων οδηγεί στην αναστολή πλειάδας υποδοχέων (βλ. τη σχετική πάνω εικόνα για λεπτομέρειες). Πιο συγκεκριμένα, η πρώτη κατηγορία αντιψυχωσικών φαρμάκων αναστέλλει κυρίως τους D2 υποδοχείς, ενώ η δεύτερη κατηγορία αναστέλλει μερικώς τους D2 αλλά κυρίως τους 5-HT2A υποδοχείς, με αποτέλεσμα να παρουσιάζουν σημαντικά ηπιότερες παρενέργειες. Φαρμακολογικά, τα αντιψυχωσικά φάρμακα αναχαιτίζουν τις παραισθήσεις που βιώνουν οι ασθενείς με σχιζοφρένεια («θετικά συμπτώματα»). Η επίδρασή τους στα «αρνητικά» συμπτώματα (απάθεια, μειωμένη προσοχή, νοητική διαταραχή) είναι σαφώς πιο περιορισμένη και αφορά κυρίως τα φάρμακα 2ης γενιάς. Επιπροσθέτως, εμφανίζουν αντιεμετική δράση (λόγω αναστολής των D2 υποδοχέων στη χημειοευαίσθητη ζώνη του προμήκη), αντιχολινεργική δράση, καθώς και αντιισταμινική δράση 3,6,7 . Μεταβολική τύχη των αντιψυχωσικών Η απορρόφηση των αντιψυχωσικών φαρμάκων μετά από per os χορήγηση δεν επηρεάζεται από τις τροφές. Μάλιστα, η απορρόφηση της παλιπεριδόνης αυξάνεται ante cibus (πριν από το γεύμα). Τα εν λόγω φάρμακα διέρχονται ταχύτατα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εμφανίζουν μεγάλο όγκο κατανομής. Ο μεταβολισμός τους λαμβάνει χώρα στο κυτόχρωμα P450 και περιλαμβάνει διάφορα ισοένζυμα, όπως CYP2D6, CYP1A2 και CYP3A4. Ορισμένοι μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά ενεργοί (π.χ. η παλιπεριδόνη είναι μεταβολίτης της ρισπεριδόνης). Ορισμένα αντιψυχωσικά μπορούν να χορηγηθούν παρεντερικά (long- acting injectable, LAI) με θεραπευτική δράση που διαρκεί 2-4 εβδομάδες (ρισπεριδόνη σε μικροσφαιρίδια, δεκανοϊκή φλουφεναζίνη) 6,7 . 37 Φαρμακοδυναμικό προφίλ αντιψυχωσικών φαρμάκων - αναστολή υποδοχέων ● Χλωροπρομαζίνη ● Κλοζαπίνη ● Ρισπεριδόνη ● Κλοζαπίνη Όλα, αλλά κυρίως: ● Αλοπεριδόλη ● Θειοθιξιθένη ● Φλουφεναζίνη ● Θειοριδαζίνη ● Χλωροπρομαζίνη ● Χλωροπρομαζίνη Χολινεργικοί Σεροτονινεργικοί α-Αδρενεργικοί Η1 Ισταμινεργικοί Ντοπαμινεργικοί 